The “Great Pestilence”- mà người đương thời gọi là Cái chết đen – dường như đã bắt đầu ở Trung Á vào những năm 1330, trước khi đến Crimea vào năm 1347, từ đó nó nhanh chóng lan rộng về phía tây dọc theo các tuyến đường thương mại hàng hải. Venice và các thị trấn khác của Ý đã bị tấn công vào mùa thu năm đó, và vào mùa hè năm 1348 thì Pháp, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha và Anh cũng đã bị lây nhiễm, Đức và Scandinavia trở thành nạn nhân vào năm sau đó. Vật trung gian hay tác nhân lây lan của Cái chết đen đã bị lây nhiễm bởi loài chuột đen (Rattusitzus), loài chuột này phát triển mạnh trong điều kiện mất vệ sinh phổ biến ở các thành phố thời Trung cổ, nơi rác rưởi và chất thải của con người có mặt khắp nơi và động vật sống trong nhà. Các triệu chứng đầu tiên của bệnh là sưng hạch bạch huyết ở bẹn nách hoặc cổ , được gọi là mụn nước – khiến Cái chết đen có tên gọi chung khác là bệnh dịch hạch (bubonic plague). Các vết đen sau đó xuất hiện trên da và gây chết ngay sau đó. Cái chết Đen gây hoảng loạn khắp châu Âu vì không có cách chữa trị. Các phương pháp điều trị không hiệu quả bao gồm tránh thực phẩm khó tiêu hóa và làm sạch không khí bằng tinh dầu của hoa hồng, quế và đinh hương (một giả thuyết cho rằng bệnh dịch hạch lây lan qua “Chướng khí (Miasma theory)” hoặc hơi độc). Các bác sĩ đã thử kê đơn elixirs, chẳng hạn như Theriaca Andromachi — một loại thảo mộc pha chế với tới 70 thành phần. Không có gì hiệu quả, và chỉ những cộng đồng rất xa mới thoát khỏi dịch bệnh. Sau khi nó giết chết khoảng 50 triệu người, đợt dịch bệnh đầu tiên đã kết thúc. Nó tái phát trong các đợt tiếp theo, vào các năm 1360–1363 , 1374 và 1400, khi các thế hệ sau trở thành nạn nhân vì thiếu khả năng miễn dịch.