Các cơ chế đề kháng thuốc của vi khuẩn “chặn đánh” tác động của thuốc ở từng mức kể từ khi xâm nhập, tích lũy, liên kết mục tiêu hoặc độc tính ở hạ lưu. Các cơ chế này được mã hóa bởi những thay đổi về bộ gen từ cấp độ đột biến điểm, thông qua tập hợp các yếu tố di truyền có từ trước, đến việc thu nhận gen từ môi trường.
CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH
Các cơ chế kháng thuốc chống lại thuốc dọc theo đường đi của nó, bắt đầu từ sự xâm nhập (entry) đến tích lũy (accumulation), liên kết mục tiêu (binding) và sau cùng là độc tính ở hạ lưu (toxicity) [theo chiều kim đồng hồ dọc theo vòng cung trên cùng].
Tuyến phòng thủ ngoài cùng là ngăn chặn sự xâm nhập của thuốc vào tế bào (Spatial exclusion –> ức chế entry).
Sự thay đổi thành phần hóa học hoặc độ dày của vỏ tế bào vi khuẩn có thể cản trở sự khuếch tán của kháng sinh vào tế bào (Permeability). Ngoài ra, màng tế bào thường chứa các “máy bơm” chuyên dụng đẩy thuốc ra ngoài (Efflux pump).
Hàng phòng thủ tiếp theo ngăn chặn sự tích tụ thuốc bằng cách nhắm mục tiêu hóa học vào thuốc (Drug modification ức chế Accumulation):
các enzyme chuyên biệt sẽ sửa đổi các phân tử thuốc (Substitution reaction) hoặc thủy phân chúng (Degradation). Những phản ứng này
có thể xảy ra trong tế bào, hoặc ngăn chặn từ bên ngoài tế bào nếu các enzyme được tiết ra.
Ngay cả khi thuốc không bị thay đổi trong tế bào chất của vi khuẩn, sự liên kết và ức chế mục tiêu của chúng có thể bị cản trở bởi sự thay đổi mục tiêu (Target modification ngăn cản Binding): sửa đổi hóa học của chính mục tiêu (Residue substitution), che chở mục tiêu bằng một yếu tố bảo vệ (Target protection) hoặc tăng sản xuất số lượng mục tiêu (Expression level). Đáng chú ý, trong khi đối với một số thuốc, biểu hiện quá mức của mục tiêu làm tăng đề kháng, thì đối với một số thuốc khác, giảm biểu hiện làm tăng kháng thuốc.
Tuyến phòng thủ cuối cùng có thể tránh được tác dụng độc hại của việc thuốc liên kết mục tiêu (Bypass ức chế Toxicity), bằng cách tránh sự cần thiết của phản ứng hóa học trong đó mục tiêu có liên quan hoặc bằng cách thay đổi thành phần hóa học và chức năng của tế bào (Metabolic shunt).
CƠ SỞ DI TRUYỀN CỦA KHÁNG THUỐC
Sự thay đổi di truyền đi từ đột biến điểm thông qua tuyển dụng các yếu tố có từ trước đến việc nhập gen theo chiều ngang (ngược chiều kim đồng hồ dọc theo vòng cung dưới). Tại vùng đột biến điểm de novo (Single-nucleotide change, màu xanh lá cây) tăng biểu hiện ngược dòng (Upstream SNP) hoặc trong gen (ORF SNP) có thể ảnh hưởng đến số lượng hoặc thay đổi cấu trúc RNA hoặc protein của các mục tiêu mà thuốc tác động.
Ở quy mô bộ gen, các yếu tố di truyền có thể được xáo trộn trên bộ gen (Structural change, màu tím) để tập hợp các tổ hợp mới, có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện của các gen có liên quan bằng cách giới thiệu một trình khởi động mạnh mẽ ngược dòng của một gen chưa được biểu hiện trước đó (Promoter acquisition) hoặc bằng cách tạo ra nhiều bản sao của các gen đặc hiệu (Gene amplification).
Ở quy mô vượt quá bộ gen, các chức năng mới có thể có được bằng cách chuyển gene ngang vào tế bào vi khuẩn (Horizontal gene transfer, màu cam), hoặc tích hợp chúng vào bộ gen (Genomic recombination) hoặc duy trì chúng như yếu tố ngoại gen (Plasmid acquisition).
Trong khi đột biến điểm de novo và xáo trộn các yếu tố di truyền đều xuất hiện thường xuyên trong các thí nghiệm tiến hóa trong phòng thí nghiệm (hình vuông màu xanh lá cây hoặc màu tím), chuyển gen ngang có mặt khắp nơi trong môi trường tự nhiên và thường là thủ phạm gây ra tình trạng kháng thuốc trong lâm sàng (vòng tròn màu cam).
Những cơ chế kháng thuốc đặc hiệu có thể có được nhờ những thay đổi trong tính đa dạng của bộ gene
Kháng thuốc mắc phải được xác định bởi một loại thay đổi kiểu gen cụ thể dẫn đến một loại cơ chế kháng thuốc cụ thể (mũi tên chỉ ra các sự kiện thu nhận được quan sát). Bất kỳ một cơ chế kháng thuốc cụ thể nào cũng có thể có được bằng nhiều loại thay đổi di truyền (nhiều mũi tên màu thường dẫn đến cùng một loại cơ chế kháng thuốc). Chúng tôi chứng minh nguyên tắc này bằng các ví dụ đáng chú ý từ sự tiến hóa của cả lâm sàng và phòng thí nghiệm liên quan đến mỗi trong bốn tuyến phòng thủ.
Ở tuyến phòng thủ ngoài cùng, ngăn chặn sự xâm nhập của thuốc, kháng chloramphenicol thông qua tăng biểu hiện tăng của một bơm efflux cụ thể có thể có được theo ít nhất ba cách khác nhau: đột biến điểm ở vùng promotor ở gen mã hóa bơm (A), tích hợp một trình khởi động mới tăng biểu hiện gen (B) hoặc khuếch đại gen (C).
Advertisement
Ở tuyến thứ hai, giải quyết sự tích lũy thuốc, kháng với beta-lactam, thường qua trung gian thông qua sự thoái biến thuốc bằng các enzyme lactamase, có thể đạt được bằng cách tăng mức độ biểu hiện của gene mã hoá beta-lactamase thu được bởi SNP (D), thu nhận Promotor (F) hoặc khuếch đại gen (G).
Ngoài ra, bản thân gen beta-lactamase có thể có được bằng cách tích hợp vào bộ gen (H) hoặc bằng cách thu nhận plasmid (I).
Hơn nữa, sự thích nghi với beta-lactamase cụ thể có thể liên quan đến những thay đổi trong beta-lactamase bằng cách tích lũy đột biến điểm de novo.
REFERENCES
- Ameyama, S., Onodera, S., Takahata, M., Minami, S., Maki, N., Endo, K., Goto, H., Suzuki, H., and Oishi, Y. (2002). Antimicrob. Agents Chemother. 46, 3744–3749.
- Chevereau, G., Dravecká, M., Batur, T., Guvenek, A., Ayhan, D.H., Toprak, E., and Bollenbach, T. (2015). PLoS Biol. 13, e1002299.
- Hiramatsu, K., Cui, L., Kuroda, M., and Ito, T. (2001). Trends Microbiol. 9, 486–493.
- Jaurin, B., and Normark, S. (1983). Cell 32, 809–816.
- Liu, Y.-Y., Wang, Y., Walsh, T.R., Yi, L.-X., Zhang, R., Spencer, J., Doi, Y., Tian, G., Dong, B., Huang, X., et al. (2016). Lancet Infect. Dis. 16, 161–168.
- Palmer, A.C., and Kishony, R. (2014). Nat. Commun. 5, 4296.
- Salverda, M.L.M., De Visser, J.A.G.M., and Barlow, M. (2010). FEMS Microbiol. Rev. 34, 1015–1036.
- Toprak, E., Veres, A., Michel, J.-B., Chait, R., Hartl, D.L., and Kishony, R. (2011). Nat. Genet. 44, 101–105.
- Weigel, L.M., Clewell, D.B., Gill, S.R., Clark, N.C., McDougal, L.K., Flannagan, S.E., Kolonay, J.F., Shetty, J., Killgore, G.E., and Tenover, F.C. (2003). Science 302, 1569–1571.
- Zampieri, M., Enke, T., Chubukov, V., Ricci, V., Piddock, L., and Sauer, U. (2017). Mol. Syst. Biol. 13, 917
