• Thiếu oxy
• Các tác nhân vật lý
• Các tác nhân hóa học và thuốc
• Các tác nhân nhiễm trùng
• Các phản ứng miễn dịch
• Sai sót về gene
• Mất cân bằng dinh dưỡng

II. Cơ chế:

1. Thiếu hụt ATP (Hình 1)

• Hoạt động của bơm natri phụ thuộc năng lượng (Na+-K+-ATPase nhạy ouabain) bị giảm, dẫn đến natri đi vào và tích tụ bên trong tế bào, còn kali thì khuếch tán ra ngoài. Kết quả là làm tế bào trương lên và lưới nội chất bị giãn rộng.
• Các quá trình chuyển hóa năng lượng tế bào bị biến đổi. Nếu cung cấp oxy đến tế bào bị giảm, sự phosphoryl hóa oxy hóa dừng lại, giảm ATP nội bào và làm tăng adenosine monophosphate nội bào. Các thay đổi này kích thích phosphofructokinase và phosphorylase hoạt động mạnh mẽ hơn, dẫn đến tăng quá trình đường phân yếm khí (tạo ATP thông qua chuyển hóa glucose từ glycogen), làm dự trữ glucose nhanh chóng sụt giảm. Đường phân yếm khí gây ứ đọng lactic acid và các phospho vô cơ từ quá trình thủy phân các phosphate ester. Kết cục là pH nội bào giảm, làm giảm hoạt động các enzyme nội bào.
• Suy bơm Ca2+ dẫn đến tăng nồng độ Ca2+ nội bào, gây tổn thương các thành phần của tế bào.
• Sự thiếu hụt ATP kéo dài, quá trình sinh tổng hợp protein tham gia cấu trúc tế bào bị gián đoạn, các ribosome bị tách rời ra khỏi lưới nội chất và phân rã các polysome, hậu quả là giảm tổng hợp protein.
• Ở các tế bào thiếu oxy hoặc glucose, các protein trở nên lệch tâm (misfolded), sự ứ đọng các protein lệch tâm ở lưới nội chất khởi phát một phản ứng được gọi là phản ứng protein tháo xoắn (unfolded protein response), góp phần vào tổn thương tế bào về thậm chí là chết tế bào.

2. Tổn thương ty thể (Hình 2)

• Ty thể là thành phần bị tổn thương đáng kể trong tổn thương tế bào và chết tế bào. Điều này có thể dự đoán được do ty thể cung cấp năng lượng cho sự sống bằng cách tạo ra ATP. Ty thể có thể bị tổn thương do tăng Ca2+ dịch tế bào, các gốc tự do có oxy, …
• Tổn thương ty thể thường dẫn đến hình thành các kênh có độ dẫn cao (high-conductance channel) ở màng ty thể, được gọi là kênh protein “lỗ” chuyển dạng tính thấm cao ở ty thể (mitochondrial permeability transition pore). Việc mở các kênh dẫn này làm thất thoát điện thế màng của màng ty thể, dẫn đến suy giảm sự phosphoryl hóa oxy hóa và sụt giảm kéo dài ATP, gây necrosis. Một trong những thành phần cấu trúc của kênh protein “lỗ” chuyển dạng tính thấm cao ở ty thể là protein cyclophilin D, là một trong những cylcosporin là mục tiêu của thuốc ức chế miễn dịch cyclosporine (dùng để chống thải ghép). Ở các mô hình thí nghiệm về thiếu máu nuôi, cyclosporine làm giảm tổn thương bằng cách ngăn chặn việc mở các kênh protein “lỗ”này. Vai trò của cyclosporine trong việc làm giảm tổn thương nhồi máu cơ tim vẫn đang được nghiên cứu.
• Sự phosphoryl hóa oxy hóa bất thường cũng dẫn đến hình thành các gốc tự do có oxy, những chất này có ảnh hưởng xấu với tế bào.
• Ở giữa màng bên ngoài và màng bên trong ty thể có nhiều protein có khả năng hoạt hóa các con đường apotopsis; bao gồm cytochrome c và các protein hoạt hóa gián tiếp các enzyme gây apoptosis, được gọi là caspase. Tăng tính thấm của màng bên ngoài của màng ty thể có thể dẫn đến rò rỉ các protein này vào chất tế bào và tế bào sẽ đi vào apoptosis.

3. Dòng Ca2+ đi vào và mất cân bằng nội môi ion Calcium (Hình 3)

• Ứ đọng Ca2+ trong ty thể dẫn đến mở các kênh protein “lỗ” chuyển dạng có tính thấm cao ở ty thể và làm suy giảm sự tạo ra ATP.
• Tăng Ca2+ ở chất tế bào hoạt hóa lượng lớn các enzyme phospholipase (làm tổn thương màng), protease (phá vỡ màng tế bào và protein khung xương tế bào), endonuclease (enzyme chịu trách nhiệm phân cắt DNA và chất nhiễm sắc chromatin) và các ATPase (do đó càng làm tệ hơn tình trạng thiếu ATP).
• Tăng Ca2+ nội bào cũng góp phần đưa tế bào đi vào apoptosis bằng cách hoạt hóa trực tiếp các caspase và tăng tính thấm màng ty thể.

4.Ứ đọng các gốc tự do chứa oxy (Stress do oxy hóa) (Hình 4)

• Các phản ứng oxy hóa-khử diễn ra ở các quá trình chuyển hóa bình thường
• Sự hấp thu năng lượng bức xạ (tia X, tia cực tím,…)
• Các gốc tự do trong từ bạch cầu trong quá trình viêm
• Chuyển hóa enzyme của các hóa chất ngoại sinh hoặc thuốc
Advertisement

• Chất nitric oxide (NO)

• Các chất chống oxy hóa (antioxidant): Vit A, vit E, ascorbic acid và glutathione
• Các kim loại (sắt, đồng,…) trong cơ thể gắn với protein vận chuyển và dự trữ (transferrin, ferritin, lactoferrin, và ceruloplasmin), ngăn chặn chúng tham gia các phản ứng tạo gốc tự do chứa oxy.
• Các enzyme phân cắt gốc tự do:

• Sự peroxy hóa lipid ở các màng: Với sự hiện diện của O2, các gốc tự do có thể gây peroxy hóa các lipid ở màng tế bào và màng của các bào quan.
• Sự biến đổi các protein do oxy hóa: Các gốc tự do thúc đẩy sự oxy hóa các chuỗi amino acid, tạo các liên kết protein-protein đồng hóa trị (ví dụ các cầu nối disulfide), và oxy hóa các mạch chính protein (protein backbone). Sự thay đổi do oxy hóa này làm tổn thương các vùng hoạt động của enzyme, gây bất thường về hình thể của các protein cấu trúc, gia tăng sự thoái hóa qua con đường proteasome của các protein bị lệch tâm và tháo xoắn.
• Tổn thương DNA

5. Các khiếm khuyết về tính thấm của màng (Hình 5)

• Các gốc tự do chứa oxy: Gây tổn thương màng tế bào bởi sự peroxy hóa lipid.
• Giảm tổng hợp phospholipid: Sụt giảm ATP ảnh hưởng các con đường tổng hợp phospholipid.
• Tăng phân hủy phospholipid: Tăng Ca2+ chất tế bào và Ca2+ ty thể làm hoạt hóa các phospholipase.
• Các bất thường về bộ khung xương tế bào: Các vi sợi khung xương tế bào là các mỏ neo, kết nối màng tế bào với các thành phần bên trong. Sự hoạt hóa các protease do tăng Ca2+ nội bào làm tổn thương các thành phần của bộ khung xương tế bào.

6. Tổn thương DNA và các protein