Cá voi Đầu bò – “Kỳ quan sinh học” mở ra manh mối mới trong cuộc chiến ung thư

Mở đầu

Theo các mô hình sinh ung thư cổ điển, nguy cơ ung thư tăng dần theo số lượng tế bào và thời gian sống, do sự tích lũy đột biến trong quá trình phân bào. Tuy nhiên, thực tế sinh học lại cho thấy một nghịch lý rõ ràng: cá voi đầu bò (Balaena mysticetus) — loài động vật có vú nặng hàng chục tấn, sống hơn 200 năm — không ghi nhận tỷ lệ ung thư tương xứng với kích thước và tuổi thọ của nó.

Sự mâu thuẫn này, được đặt trong bối cảnh nghịch lý Peto, cho thấy ung thư không phải là hệ quả tất yếu của tuổi thọ dài. Ngược lại, nó gợi ý rằng cá voi đầu bò đã tiến hóa những cơ chế sinh học đặc biệt nhằm duy trì tính toàn vẹn bộ gen trong thời gian dài [1].

1. Nghịch lý Peto và câu hỏi cốt lõi của sinh học ung thư

Nghịch lý Peto mô tả hiện tượng: giữa các loài động vật có vú, không tồn tại mối tương quan tuyến tính giữa số lượng tế bào, tuổi thọ và tỷ lệ ung thư [1]. Điều này buộc giới khoa học phải thừa nhận rằng:

Các loài lớn và sống lâu không đơn thuần “chịu đựng rủi ro”, mà đã tiến hóa những chiến lược sinh học nhằm hạn chế quá trình sinh ung thư.

Câu hỏi trọng tâm không còn là “vì sao ung thư xảy ra”, mà là “bằng cách nào một số loài có thể trì hoãn hoặc hạn chế nó trong hàng trăm năm”.

2. Cá voi đầu bò và chiến lược “bảo toàn bộ gen”

Các dữ liệu so sánh cho thấy tồn tại ít nhất hai chiến lược tiến hóa để giảm nguy cơ ung thư:

• Chiến lược loại bỏ: tăng apoptosis khi DNA bị tổn thương (điển hình ở voi).
• Chiến lược bảo toàn: giảm thiểu tổn thương và tối ưu hóa sửa chữa DNA.

Phân tích bộ gen cá voi đầu bò cho thấy loài này phù hợp với chiến lược thứ hai. Nhiều gen liên quan đến DNA damage response, sửa chữa đứt gãy hai sợi DNA và ổn định nhiễm sắc thể mang dấu hiệu chịu áp lực chọn lọc mạnh [2].

Điều này gợi ý rằng cá voi đầu bò không dựa chủ yếu vào việc loại bỏ tế bào tổn thương, mà tập trung vào duy trì tính toàn vẹn bộ gen trong thời gian dài.

3. Bằng chứng thực nghiệm: khả năng sửa chữa DNA vượt trội

Bước ngoặt quan trọng đến từ các thí nghiệm chức năng trên tế bào, được công bố năm 2025 [3].

So với tế bào người và các loài có vú ngắn ngày, fibroblast của cá voi đầu bò cho thấy:

• Tốc độ loại bỏ dấu hiệu tổn thương DNA nhanh hơn sau stress gen.
• Giảm bất ổn nhiễm sắc thể và hình thành micronuclei.
• Hiệu quả sửa chữa đứt gãy hai sợi DNA (DSB) cao hơn thông qua cả hai con đường HR và NHEJ.

Do DSB là dạng tổn thương DNA có tính sinh ung thư cao nhất, những kết quả này cung cấp bằng chứng trực tiếp cho giả thuyết rằng cá voi đầu bò có khả năng hạn chế tích lũy đột biến theo thời gian.

4. CIRBP: bằng chứng phân tử củng cố giả thuyết

Một phát hiện then chốt là vai trò của CIRBP (cold-inducible RNA-binding protein).

CIRBP được biểu hiện ở mức cao trong mô cá voi đầu bò. Khi dị biểu hiện phiên bản CIRBP của cá voi trong:

• tế bào người, các chỉ dấu sửa chữa DNA được cải thiện rõ rệt;
• mô hình ruồi giấm, khả năng chịu stress gen tăng lên và tuổi thọ trung bình được kéo dài [3].

Điểm quan trọng cần nhấn mạnh là:

Đây là thí nghiệm chức năng ở mức tế bào và mô hình, nhằm xác định vai trò phân tử, không phải can thiệp điều trị hay ứng dụng lâm sàng.

Những kết quả này cho thấy một protein đơn lẻ có thể tái tạo một phần kiểu hình sửa chữa DNA đặc trưng của cá voi trong hệ thống khác loài.

a, Western blot analysis of DNA repair proteins in primary fibroblasts from different species. For gel source data, see Supplementary Fig. 1. b,c, NHEJ and HR frequencies measured using GFP reporter constructs in human fibroblasts overexpressing bwCIRBP or CIRBP(9R/A) (n = 3 independent experiments). Data are presented as mean ± s.d. P values were calculated using Welch’s two-sided t-test. Experiments were independently repeated three times with similar results. d, Western blot of human fibroblasts overexpressing wild-type or 9R/A mutant bwCIRBP (left) and of bowhead whale fibroblasts transfected with siRNA targeting CIRBP (siCIRBP) or non-targeting siRNA (siNT) (right). For gel source data, see Supplementary Fig. 1. e,f, Knockdown of CIRBP in bowhead whale fibroblasts decreases NHEJ and HR frequencies (n = 3 independent experiments). Data are presented as mean ± s.d. P values were calculated using Welch’s two-sided t-test. g, γH2AX–53BP1 foci after bleomycin (5 µg ml⁻¹, 1 h). Each dot represents one nucleus; at least 50 nuclei analysed. Data from n = 2 human fibroblast lines overexpressing bwCIRBP were combined. Data are presented as mean ± s.d. P values were calculated using unpaired t-test. h, Overexpression of CIRBP reduces the percentage of binucleated cells with micronuclei in human fibroblasts 3 days after 2 Gy γ-irradiation (n = 3 biological replicates). Data are presented as mean ± s.d. P values were calculated using Welch’s two-sided t-test. i, In vitro NHEJ ligation assay using BamHI-linearized pUC19 with XRCC4–ligase IV with or without Ku70–Ku80 and increasing CIRBP. PAXX served as negative control and XLF served as positive control. Products were resolved on agarose gels. j, Exonuclease protection assay with BamHI-linearized plasmid DNA incubated with CIRBP followed by T7 exonuclease digestion. Reactions were resolved on agarose gels.

Nguồn: https://www.nature.com/articles/s41586-025-09694-5#Fig1

5. Vì sao lập luận này có tính thuyết phục sinh học?

Lập luận về cơ chế kháng sinh ung thư ở cá voi đầu bò được củng cố ở ba tầng:

1. Tầng tiến hóa: dấu hiệu chọn lọc ở các gen liên quan sửa chữa DNA [2].
2. Tầng tế bào: bằng chứng trực tiếp về sửa chữa DSB hiệu quả hơn [3].
3. Tầng phân tử: xác định được yếu tố cụ thể (CIRBP) có thể cải thiện chức năng sửa chữa DNA khi dị biểu hiện [3].

Chuỗi bằng chứng này cho phép kết luận một cách thận trọng rằng:
khả năng duy trì toàn vẹn bộ gen là trụ cột sinh học giúp cá voi đầu bò hạn chế nguy cơ ung thư trong suốt vòng đời dài bất thường của nó.

6. Giới hạn diễn giải và hiểu đúng kết quả

Mặc dù mang tính đột phá, các phát hiện này không đồng nghĩa với việc:

• có thể “ghép gen cá voi” để chống ung thư ở người;
• hoặc sửa chữa DNA mạnh hơn luôn là điều có lợi trong mọi bối cảnh sinh học.

Việc tăng sửa chữa DNA cần được cân bằng với apoptosis và senescence; nếu không, tế bào tiền ác tính có thể tồn tại dai dẳng. Ngoài ra, hiện chưa có dữ liệu in vivo trên động vật có vú chứng minh tác động giảm tỷ lệ ung thư.

Do đó, giá trị của nghiên cứu nằm ở hiểu cơ chế, không phải ứng dụng tức thì.

7. Kết luận

Cá voi đầu bò đại diện cho một mô hình sinh học hiếm hoi chứng minh rằng tuổi thọ dài và kích thước cơ thể lớn không tất yếu dẫn đến ung thư. Thông qua chiến lược tiến hóa tập trung vào duy trì và sửa chữa DNA chính xác, loài này mở ra một hướng tư duy mới trong sinh học ung thư: thay vì chỉ tiêu diệt tế bào ung thư, cần học cách hạn chế sự hình thành đột biến ngay từ đầu.

Chính ở điểm này, cá voi đầu bò xứng đáng được xem là một “kỳ quan sinh học” và là nguồn cảm hứng quan trọng cho nghiên cứu phòng ngừa ung thư trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

[1] Caulin, A. F., & Maley, C. C. (2011). Peto’s paradox: evolution’s prescription for cancer prevention. Trends in Ecology & Evolution, 26(4), 175–182.
[2] Keane, M., et al. (2015). Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome. Cell Reports, 10(1), 112–122.
[3] Firsanov, D., et al. (2025). Evidence for improved DNA repair in the long-lived bowhead whale. Nature, 648, 717–725.