[GUIDELINES] Ý TƯỞNG NGHIÊN CỨU ĐẾN TỪ ĐÂU? LIÊN HỆ DỊCH VŨ HÁN

FB nhắc tôi cái note này viết 3 năm trước, bàn về câu hỏi “ý tưởng nghiên cứu đến từ đâu”. Đó cũng chính là lí do tôi viết cuốn sách “Cẩm nang nghiên cứu khoa học”, và được nhiều bạn đọc chào đón nồng nhiệt. Nhân mùa dịch Vũ Hán, tôi lại bàn về câu hỏi này, và xin chia sẻ vài suy nghĩ về chủ đề nghiên cứu …

Câu hỏi “ý tưởng nghiên cứu đến từ đâu” là một câu hỏi quan trọng. Khi đã có ý tưởng, thì câu hỏi nghiên cứu sẽ nảy sinh, và khi đã có câu hỏi theo công thức PICOT, thì coi như việc thiết kế mô hình nghiên cứu cũng đã gần 50% hình thành. Trong các workshop về phương pháp nghiên cứu, tôi thường dành hẳn một bài nói chuyện 1 giờ đồng hồ về câu hỏi này. Một cách ngắn gọn, câu hỏi nghiên cứu đến từ 4 nguồn chính:

• Quan sát thực tế;

• Đọc y văn, tham dự hội nghị;

• Chú ý đến kĩ thuật mới, ý tưởng ngành khác;

• Một chút tưởng tượng; và

• Dịch Vũ Hán.

𝟏. 𝐐𝐮𝐚𝐧 𝐬𝐚́𝐭 𝐭𝐡𝐮̛̣𝐜 𝐭𝐞̂́

Có thể nói rằng từ thực tế hàng ngày, thực tế lâm sàng bất bình thường, chúng ta có thể hình thành những câu hỏi nghiên cứu rất hay. Bất bình thường ở đây có thể là những giá trị ngoại vi của một xét nghiệm, hay những hiện tượng bất thường. Một trong những câu chuyện “favorite” tôi hay lấy làm minh họa cho ý này là câu chuyện khám phá gen LRP5 trong chuyên ngành loãng xương. Câu chuyện bắt đầu bằng một tai nạn giao thông ở Los Angeles, mà trong đó một người bị thương rất nặng, gãy nhiều xương, nhưng người kia thì chẳng hề hấn gì, không có xương nào bị gãy. Khi vào bệnh viện khám, bác sĩ rất ngạc nhiên về người “lành lặn” kia và nghi ngờ rằng có thể bị nội thương, nên ông cho đi chụp X-ray và nhiều xét nghiệm khác, kể MRI. Ông phát hiện từ phim X quang là người thanh niên này có xương rất dày! Để chắc ăn, ông cho người thanh niên đi đo mật độ xương bằng máy DXA. Kết quả DXA cho thấy người này chỉ mật độ xương cao gấp 4 độ lệch chuẩn so với người cùng độ tuổi! Một chi tiết thú vị khác là anh ta không thể bơi lội, vì cứ xuống hồ bơi là … chìm. Xương nặng quá.

Ông bác sĩ “ngửi” được mùi khám phá, nên lần dò hỏi thêm về gia thế và các thành viên trong gia đình. Khi ông được phép của Hội đồng y đức của trường đại học, ông đo mật độ xương của tất cả thành viên trong đại gia đình. Có người đang làm việc ở tận Thổ Nhĩ Kì, ông bác sĩ cũng bay sang “bắt” cho được. Dĩ nhiên, ông lấy mẫu máu và tách DNA. Sau đó, ông hợp tác với một chuyên gia về di truyền học và làm một phân tích gọi là genomewide linkage analysis, tức là scan toàn bộ hệ gen (nói cho oai, nhưng thời đó chỉ khoảng 1000 markers mà thôi). Phân tích dữ liệu cho thấy một tín hiệu nằm ở nhiễm sắc thể 11. Phân tích thêm ở vị trí đó, ông phát hiện gen LRP5. Đột biến thêm chức năng (gian of function mutation) ở gen LRP5 làm cho xương dày lên. Thế là ông bác sĩ đã khám phá ra một gen quan trọng giải thích tại sao mật độ xương của người thanh niên này rất đặc.

Trong cùng một lúc, một nhóm nghiên cứu độc lập khác, hoàn toàn không liên quan gì với nhóm của ông bác sĩ trên, nghiên cứu về hội chứng osteoporosis-pseudoglioma. Hội chứng osteoporosis-pseudoglioma tương đối hiếm trong cộng đồng, mà đặc điểm chính là xương mỏng, mật độ xương rất thấp, rối loạn thị giác và thường dẫn đến mù lòa. Nhóm nghiên cứu này cũng phát hiện gen LRP5, nhưng là đối nghịch. Tức là trẻ em mắc hội chứng osteoporosis-pseudoglioma có đột biến mất chức năng ở gen LRP5.

Vậy là kết quả nghiên cứu của hai nhóm bổ sung cho nhau một cách tuyệt vời. Từ câu chuyện trên, thế giới loãng xuơng có thêm một gen trong “gia đình”. Từ khám phá gen này, người ta khám phá ra con đường đi của gen có tên là Wnt. Hóa ra, Wnt “chịu trách nhiệm” cho sự hình thành của xương và cánh ở động vật. Do đó, các công ti dược bào chế thuốc để điều chế hệ thống Wnt và dùng cho điều trị loãng xương. Đó là một thành công rất ngoạn mục, một khám phá rất quan trọng xuất phát từ chỉ một ca tai nạn giao thông. Trong nhiều trường hợp khác, những khám phá tương tự cũng đã được đề cập trong y văn. Trong khoa học có câu “chúng ta khám phá điều bình thường từ sự việc bất bình thường”, và khám phá LRP5 là một ca tiêu biểu.

𝟐. Đ𝐨̣𝐜 𝐲 𝐯𝐚̆𝐧, 𝐭𝐡𝐚𝐦 𝐝𝐮̛̣ 𝐡𝐨̣̂𝐢 𝐧𝐠𝐡𝐢̣

Một nguồn ý tưởng về nghiên cứu quan trọng khác là qua tham khảo (đọc) y văn. Ngày nay, y văn là một kho tàng kiến thức khổng lồ. Mỗi năm có hơn 1 triệu bài báo khoa học được công bố, và con số này vẫn tăng hàng năm. Do đó, một người bình thuờng không thể nào đọc hay theo dõi được tất cả thông tin y khoa. Chúng ta cần phải chọn lọc thông tin khả tín để đọc. Để có thông tin khả tín và liên quan, chúng ta cần phải biết mình theo đuổi chuyên ngành gì (và từ khóa tiếng Anh là gì), chuyên ngành rộng và chuyên ngành hẹp. Một người có thể làm trong lĩnh vực nội tiết, nhưng chỉ quan tâm đến tiểu đường, lại có người quan tâm đến loãng xương. Mỗi chuyên ngành có những tập san riêng, tuy độc lập với nhau, nhưng cũng có những bài báo liên quan đến cả hai chuyên ngành.

Xác định chuyên ngành để chọn tập san mà đọc. Mỗi chuyên ngành chỉ có vài tập san, cao lắm là 10. Phần còn lại là những tập san làng nhàng, đa phần là không đáng quan tâm. Chọn những tập san có impact factor cao để theo dõi. (Tuy impact factor bị chỉ trích nhiều, nhưng nó vẫn là thước đo tốt nhất để sàng lọc thông tin cho người mới vào nghề). Đó là những tập san trong danh mục ISI. Danh mục Scopus cũng được, nhưng trong đó có khá nhiều tập san làng nhàng, nên không cần tốn thì giờ. Có thể tham khảo trang scimagojr.com để biết tập san nào có uy tín tốt và tập san nào không có uy tín tốt.

Sau impact factor là tác giả cũng là tiêu chuẩn sàng lọc rất tốt. Trong mỗi chuyên ngành, chỉ có vài mươi nhóm nghiên cứu uy tín rải rác trên thế giới. Khi thấy một bài báo, việc đầu tiên là xem tên tác giả đầu và tác giả cuối. Tác giả nổi tiếng thường chỉ công bố bài báo ở những tập san nổi tiếng, và họ thường được mời viết “review”. Đó là tín hiệu của tác gỉa có uy tín. Địa chỉ làm việc của tác giả cũng rất quan trọng. Thuờng các nhóm nghiên cứu nổi tiếng nằm trong các trường đại học loại “Top 200” trên thế giới, còn mấy trường làng nhàng, trường địa phương, v.v. thì rất ít có lab nghiên cứu đẳng cấp quốc tế.

Hội nghị cũng là địa điểm rất tốt để hình thành ý tưởng nghiên cứu. Trong các hội nghị cấp quốc tế (thường là ở Mĩ và Âu châu) của các hiệp hội chuyên khoa, người ta hay mời các chuyên gia nổi tiếng đến chia sẻ nghiên cứu. Mỗi bài giảng của họ là một bài review sống động, và cuối bài giảng thường có những vấn đề mà họ chưa giải quyết được. Người nghe chú ý đến những vấn đề đó để có thể có những ý tưởng tiền phong.

𝟑. 𝐂𝐡𝐮́ 𝐲́ đ𝐞̂́𝐧 𝐤𝐢̃ 𝐭𝐡𝐮𝐚̣̂𝐭 𝐦𝐨̛́𝐢, 𝐲́ 𝐭𝐮̛𝐨̛̉𝐧𝐠 𝐧𝐠𝐚̀𝐧𝐡 𝐤𝐡𝐚́𝐜

Ý tưởng mới thường có tính cách liên ngành. Nếu mình chỉ vùi đầu vào chuyên ngành của mình thì có hai hệ quả xảy ra. Hệ quả thứ nhất là chúng ta sẽ bị bảo thủ, không chịu mở rộng tầm nhìn và tấm lòng đến bên ngoài. Hệ quả thứ hai là chúng ta sẽ cạn kiệt ý tưởng rất nhanh. Do đó, lúc nào cũng phải mở tầm nhìn sang các chuyên ngành khác, chú ý xem họ phát triển đến mức nào, họ có cái gì mới mà chúng ta có thể áp dụng cho chuyên ngành của mình.

Một trong những ca tiêu biểu là di truyền học. Nếu chúng ta nghiên cứu về bệnh Parkinson chẳng hạn và nếu chúng ta chỉ quanh đi quẩn lại làm những gì “kinh điển” thì chuyên ngành sẽ chẳng đi đến đâu. Nhưng nếu chúng ta biết rằng (và trong thực tế thì như thế) bệnh Parkinson là do một phần yếu tố di truyền gây nên, thì bắt buộc chúng ta phải để mắt đến công nghệ di truyền học họ phát triển đến đâu. Ngày xưa, có lẽ chúng ta chỉ phân tích 1 vị trí gen một lần, nhưng với công nghệ mới, chúng ta có thể phân tích khoảng 1 triệu vị trí một lần! Mười năm trước, để giải mã toàn bộ hệ gen, chúng ta tốn 15 ngàn USD, nhưng ngày nay thì chỉ 1500 USD. Với chi phí rẻ như thế, chúng ta có thể phân tích hàng trăm bệnh nhân, và sẽ có những khám phá thú vị.

Ý tưởng từ chuyên ngành khác dĩ nhiên không giới hạn trong công nghệ di truyền học, mà còn trong bất cứ chuyên ngành khác. Có thể kể đến các hay chuyên ngành hay công nghệ như vật lí y khoa, sinh hóa, tâm lí học, xã hội học, kĩ thuật, “công nghệ thống kê” (bao gồm các phương pháp phân tích advanced, machine learning, bioinformatics, v.v.), tất cả đều giúp chúng ta suy nghĩ về chuyên ngành mình. Điều này đòi hỏi chúng ta phải đọc nhiều. Ngoài các tập san y khoa, cần phải đọc những tạp chí có phẩm chất tốt như American Scientist, Scientific American, Nature.com, hay các trạm thông tin như Science News, asianscientist.com, medscape.com, v.v. Đây là những trạm thông tin đa ngành, nên những phát hiện và phát triển quan trọng đều được đề cập đến. Qua những bài báo đề cập chúng ta có thể tìm bài báo gốc trên các tập san khoa học để tìm hiểu thêm chi tiết.

𝟒. 𝐌𝐨̣̂𝐭 𝐜𝐡𝐮́𝐭 𝐭𝐮̛𝐨̛̉𝐧𝐠 𝐭𝐮̛𝐨̛̣𝐧𝐠

Thỉnh thoảng, ý tưởng đến với chúng ta rất tình cờ, qua tưởng tượng. Một câu của Albert Einstein mà tôi hay trích dẫn là “If you have logic, you can go from A to B; if you have imagination, you can go anywhere” (Nếu bạn có logic, bạn có thể đi từ A đến B; nếu bạn có trí tưởng tượng, bạn có thể đi bất cứ nơi nào.) Tôi nghĩ câu này đúng với nhiều khám phá tình cờ. Đọc những cuốn sách về tiểu sử của các nhà khoa học lừng danh, họ có xu hướng phát kiến ý tưởng từ những sự tưởng tượng có thể nói là … fantasy. Một nguồn “tưởng tượng có hệ thống” theo tôi là các tiểu thuyết và phim ảnh giả tưởng, vì những tác phẩm loại này giúp chúng ta bay bổng hơn. Và, bay bổng có khi là yếu tố rất cần thiết cho khoa học.

𝟓. 𝐃𝐢̣𝐜𝐡 𝐕𝐮̃ 𝐇𝐚́𝐧

Chưa bao giờ trong lịch sử khoa học có một sự nhộn nhịp về nghiên cứu khoa học liên quan đến dịch Vũ Hán như lần này. Rất nhiều công trình nghiên cứu được thực hiện và công bố rất nhanh. Chưa đầy 5 tháng sau khi dịch bùng phát, theo trang app.dimension.ai, đã có hơn 6000 bài báo khoa học liên quan đến dịch Vũ Hán đã được công bố!

Tiêu biểu là công trình giải mã virus Vũ Hán bằng công nghệ NGS chỉ 3 ngày sau khi dịch được công bố. Các tập san lừng danh như Nature, JAMA, NEJM, Lancet BMJ, PLoS, v.v. “mở cửa” cho rất nhiều nghiên cứu và cho độc giả khắp thế giới có thể truy cập những dữ liệu mới nhứt. Đó là chưa kể đến các trạm preprint như BioXiv và MedXiv cũng có hàng trăm (có thể hàng ngàn) bài về dịch Vũ Hán.

Trong “rừng” khoa học như vậy, có gì để chúng ta làm? Tôi nghĩ vẫn còn những chủ đề chúng ta theo đuổi. Tôi nghĩ đến một số chủ đề nằm trong ‘radar’ của tôi như sau:

• Thử nghiệm lâm sàng. Có rất nhiều thuốc ‘kinh điển’ đang được thử nghiệm, nhưng cách họ thiết kế theo tôi là chưa ok mấy. Do đó, các bạn có thể nghĩ đến một loại thuốc (không nói ở đây) nhưng dùng mô hình adaptive trial. Tôi đang tham gia một trial như vậy, và có thể chia sẻ ý tưởng.

• Mô hình dịch tễ học tiên lượng. Dữ liệu về số ca nhiễm, bình phục và tử vong đã có sẵn trên trang của ĐH Johns Hopkins, và đây làn nguồn dữ liệu nghiên cứu rất tốt. Các bạn sẽ nói ‘người ta làm hết rồi, mình còn làm gì được’, nhưng tôi nghĩ khác. Quan trọng là câu hỏi mình đặt ra. Theo tôi câu hỏi quan trọng nhứt là tử vong; chúng ta có thể sử dụng nguồn dữ liệu này để ước tính tỉ suất tử vong chính xác hơn bằng các mô hình khác với đám đông. Đó cũng là một đóng góp.

• Nghiên cứu về genomics. Đây là chủ đề ‘nóng’ và đã có nhiều nhóm trên thế giới liên minh với nhau rồi, nên VN sẽ khó có cơ hội đóng góp cái mới. VN chỉ có thể tham gia vào các liên minh này mà thôi. Tôi biết các liên minh này, nên có thể cung cấp chi tiết cho các bạn nào thật sự (seriously) quan tâm.

• Nghiên cứu xã hội học. Tôi nghĩ đây là chủ đề rất hay cho giới xã hội học và tâm lí học. Nghiên cứu về sự sợ hãi, về hành vi xã hội (như gom mua giấy tissue chẳng hạn), về hiểu nguy cơ (risk understanding), social distancing, v.v. là những gì các bạn trong xã hội học có thể đóng góp. Tôi nghĩ risk understanding là vấn đề lớn nhứt hiện nay, vì nhiều người không hiểu hết và so sánh được nguy cơ tử vong từ dịch Vũ Hán và nguy cơ tử vong ‘bình thường’. Những nghiên cứu như thế này đóng góp rất quan trọng vì các nghiên cứu định lượng không làm được.

• Nghiên cứu kinh tế. Hôm qua, tôi bàn về một lí giải của một bác sĩ bên Anh về chi phí cho dịch Vũ Hán, nhưng qua đó tôi mới thấy một khoảng trống tri thức về lãnh vực kinh tế trong dịch Vũ Hán. Đây là cơ hội cho các bạn bên ngành kinh tế có thể thực hiện các nghiên cứu để đóng góp cho thế giới. Có thể dữ liệu không có, nhưng các bạn có thể làm mô phỏng (simulation).

Như nghiên cứu này [2], họ chỉ dùng dữ liệu sẵn có trong JHU và thêm dữ liệu về nhiệt độ mà cũng có một bài để đóng góp. Giả dụ các bạn muốn làm giống như vậy, các bạn có thể làm tốt hơn [nhiều] so với 2 tác giả này. Tốt hơn bằng cách nào? Bằng các phát biểu câu hỏi chi tiết hơn, mô hình phân tích ‘chỉnh chu’ hơn, và trình bày kết quả đẹp hơn. Biết đâu các bạn sẽ có kết quả khác với tác giả. Nên nhớ rằng có khá nhiều nghiên cứu về dịch Vũ Hán là sai và họ phải rút lại. Các bạn làm đàng hoàng thì sẽ là một đóng góp.

***

Trên đây là 4 nguồn ý tưởng cho nghiên cứu, và vài suy nghĩ về chủ đề nghiên cứu dịch Vũ Hán. Trong thực tế, mỗi labo có một hướng nghiên cứu riêng, và các trưởng labo đã có sẵn một chuơng trình nghiên cứu để đạt mục tiêu. Các chương trình nghiên cứu đó có khi bị “bẻ lái” vì những nguồn ý tưởng trên đây. Các nguồn ý tuởng trên đây đòi hỏi nhà khoa học phải có đầu óc quan sát tinh tế, phải chú ý đến chi tiết hoặc những điều gì có vẻ bất thường, phải đọc nhiều và đặt vấn đề trong bối cảnh chung, và phải có chút nghệ sĩ tính. Những cá tính đó, tôi nghĩ, cũng là nhân cách của một nhà khoa học thành công.

Thay vì đọc và theo dõi một cách thụ động (có vài người dù chẳng làm gì cả nhưng thích chê người khác là không hiểu, không biết), các bạn có thể chủ động nghĩ đến một đề tài nghiên cứu để đóng góp vào y văn thế giới. Có thể các bạn không có điều kiện làm thực nghiệm, nhưng các bạn có thể làm trên dữ liệu đã có sẵn của JHU. Có thể các bạn có sẵn dữ liệu, nhưng không biết cách làm hay chưa am hiểu phương pháp, thì nên hợp tác với ai đó. Đó cũng là một cách học. Nên nhớ rằng các bạn làm nghiên cứu “một mình một ngựa” sẽ không bao giờ đi đến đâu; cần phải có một nhóm làm việc chung với nhau. Nhiều khi nhận bản thảo về một công trình nghiên cứu mà chỉ có 1 tác giả, tôi đặt dấu hỏi ngay: làm sao 1 người có thể làm được. Cái ngày “một mình nghĩ ra và tự làm” đã qua lâu rồi trong khoa học.

Không biết các nước khác thì sao, nhưng ở Úc chúng tôi đã hình thành một số ‘liên minh’ khoa học để đóng góp vào nghiên cứu về dịch Vũ Hán. Mỗi liên minh có các chuyên gia từ nhiều chuyên môn, từ lâm sàng, dịch tễ học, public health, social sciences, đến cả engineering. Tôi ấn tượng các chuyên gia bên engineering làm những cái mà họ gọi là ‘systems modeling’ (tôi không hiểu hết) về tiếp xúc của mỗi cá nhân trong 25 triệu dân. Dĩ nhiên, họ phải nhờ tư vấn từ lâm sàng và dịch tễ học. Họ dùng siêu máy tính để làm việc đó. Riêng liên minh tôi tham gia thì chủ yếu tập trung vào mô hình dịch tễ và thử nghiệm lâm sàng cũng đã có gần 50 người! Phải nói là tụi tôi may mắn vì Chánh phủ Úc sẵn sàng bỏ tiền ra cho chúng tôi làm.

===

[1] https://app.dimensions.ai

[2] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.27.20045658v2