[Sinh lý bệnh] Đái huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH)

Bs Phan Trúc

Đầu tiên, chúng ta cần chuẩn bị một số kiến thức:

Nhiều thành phần không gắn trực tiếp lên màng phospholipid được, nó phải gắn gían tiếp qua một cái neo gọi là GPI anchor (glycosyl-phosphatidylinositol). Trong số các thành phần đó có CD55 và CD59.

Hỏi: Chuyện gì sẽ xảy ra nếu thiếu hụt GPI anchor?

Đáp: Tất nhiên là CD55 và CD59 sẽ không có chỗ neo

Hỏi: nhưng nếu vậy thì đã sao?

Đáp: Vậy thì ta cần tìm hiểu vai trò của CD55, CD59 neo ở trên màng tế bào bình thường để làm gì.

Hỏi: Vậy nhờ bạn giải đáp với…..

Đáp: ừm, rất sẵn lòng! Ta sẽ điểm lại một chút về hệ thống bổ thể nhé (complement system). Hệ thống này có tên như vậy, là bởi vì nó bổ sung thêm một cơ chế phòng vệ cho cơ thể thông qua việc tạo phức hợp tấn công màng (MAC) “đục lỗ” gây ly giải tế bào, hoặc qua việc “opsonin” hoá (nghĩa là bám lên đối tượng), giúp các phagocytes dễ dàng nhận diện đối tượng để bắt giữ và tiêu diệt.

Tuy nhiên, vì khả năng gây ly giải tế bào của nó, nó phải được kiểm soát một cách chặt chẽ để đảm bảo “ly giải đúng đối tượng”. Các tế bào của cơ thể (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu…) đã có sẵn trên màng thành phần bổ thể C9, chỉ cần chúng được sắp xếp lại (polymer hoá) tạo thành một kênh là đã xong phức hợp MAC => ly giải (như vậy, bình thường chúng đã sẵn sàng “hy sinh” nếu có tín hiệu hoạt hoá bổ thể đi đến). Nhưng làm vậy thì nguy cơ cao quá, bởi vì bổ thể chúng ta có tới tận 3 cách để hoạt hoá….

Hỏi: ồ hơi rối rồi! Bạn có thể nói rõ hơn về 3 cách hoạt hoá đó không? Nó hoạt động đồng thời hay là trong từng điều kiện sẽ hoạt hoá khác nhau?

Đáp: Đúng rồi, mỗi con đường mỗi hòan cảnh riêng. Tớ chỉ tóm tắt thôi, còn chi tiết về nó thì bài sau nhé, hôm nay tớ bận lắm…

Hỏi: Đồng ý!

Đáp: Thứ nhất là còn đường cổ điển classical complement pathway (CCP), nó là trung gian liên kết giữa hệ miễn dịch thu được (adaptive immunity) và hệ bổ thể. Con đường này được khởi động nhờ vào sự định vị complement C1q vào phức hợp kháng nguyên – kháng thể trên bề mặt tế bào “kẻ thù” hoặc “vật chủ” [Ở đây có nghĩa là, phải có kháng thể gắn vào kháng nguyên => kẻ thù hoặc bệnh tự miễn, và không phải kháng thể nào cũng huy động được bổ thể, mạnh nhất là IgM, đối với IgG chỉ có isotype IgG 1 và 3 thôi nhé].

Hỏi: Như vậy con đường này có liên quan đến kháng thể nữa đúng không? Tớ đâu thấy kháng thể nào trong PNH đâu?

Đáp: Ừm như vậy đây không phải là sinh lý bệnh của PNH rồi, nó là sinh lý bệnh của các bệnh lý tán huyết qua cơ chế miễn dịch đó bạn (như thiếu máu tán huyết tự miễn này). Con đường thứ 2 là the lectin pathway (LCP) được khởi động bởi mannose-binding lectin (MBL) là một protein pha cấp (như CRP) được tăng sản xuất trong các bối cảnh viêm nhiễm. Đến đây ta vẫn thấy không có vai trò của viêm nhiễm trong PNH.

Vậy thì phải đi qua con đường thứ 3 rồi. Thứ 3 đó là con đường alternative complement pathway (ACP): Dưới điều kiện sinh lý, C3 được hoạt hoá một cách tự phát với tốc độ rất chậm, thông qua phản ứng với nước hoặc lượng nhỏ men tiêu đạm (proteolytic enzyme) trong huyết tương, để tạo thành chất phản ứng trung gian: C3b, C3i, hoặc C3(H2O). Khi có mặt Mg2+, sản phẩm C3b sẽ tạo phức hợp với một thành phần complement khác (factor B), tạo phức hợp C3bB, và được một enzyme trong huyết tương (factor D) phân cắt, tạo thành dạng hoạt động C3bBb. Đây chính là C3 convertase (mà chúng ta biết, cả 3 con đường khi tạo ra C3 convertase thì đã tới điểm chung, kéo một phức hợp C5 convertase, rồi tiếp đó là C6,7,8 để chuyển C9 thành MAC).

Hỏi: À, vậy là vốn dĩ bổ thể đã có thể tự động hoạt hoá trong điều kiện bình thường rồi? Nguy hiểm quá!

Đáp: Tớ chỉ nói nó hình thành C3 convertase, chứ có nói nó hoạt hoá được đâu. Cơ thể chúng ta có cơ chế để kiểm soát chúng, vì chuyện này không đuà được. Đó chính là CD55, và CD59 neo trên các GPI anchor!

Hỏi: Vai trò cuả nó làm gì vậy?

Đáp: CD55 sẽ ức chế hoạt hoá bổ thể qua con đường CCP và ACP ở mức C4-C3, còn CD59 sẽ ức chế tạo MAC ở giai đoạn C8-C9. (Cụ thể hơn thì ở bài sau nhé). Vì bình thường luôn có sự hiện diện của CD55, CD59 như vậy, nên sự hoạt hoá với lượng nhỏ tự phát qua con đường ACP sẽ không làm được gì trên tế bào của vật chủ. Nhưng nếu mất đi CD55, CD59 thì ACP sẽ tự do tung hoành (khuyếch đại) và làm ly giải nhiều loại tế bào có C9 sẵn trên màng.

Hỏi: Tớ hiểu ra rồi! Như vậy trong PNH, bất thường của gene PIGA, làm khiếm khuyết sản xuất enzyme cần cho tổng hợp GPI anchor, từ đó mất chỗ đứng của CD55 và CD59 (là cơ chế ức chế bổ thể sinh lý trên màng tế bào). Từ đó con đường hoạt hoá bổ thể tự phát qua ACP sẽ hoạt động tự do làm ly giải tế bào!

Đáp: Tốt lắm, ngoài ra phải lưu ý thêm là không chỉ hồng cầu bị ảnh hưởng, mà nhiều loại tế bào bị ảnh hưởng (có cả bạch cầu, tiểu cầu…)

Hỏi: Vậy làm sao để mình chẩn đoán?

Đáp: Hiện nay ta dùng flow cytometry (tế bào dòng chảy) để khảo sát các marker trên bề mặt tế bào. Trước đây khi chưa nhận diện được GPI anchor, thì chúng ta phải dùng kháng thể chống lại CD55 và CD59 (chẩn đoán gián tiếp). Nếu suy giảm CD55, CD59 ít nhất 10% trên tối thiểu 2 loại tế bào (thường ta lấy hồng cầu và bạch cầu) thì khẳng định chẩn đoán. Ngày nay, nhờ xác định được GPI anchor, ta có chất nhuộm nó là FLAER, độ đặc hiệu cao hơn hẳn, chỉ cần suy giảm 0.5% là đủ để chẩn đoán.

Hỏi: Thật cảm ơn cậu, tớ đã rõ rồi!