[NEJM] Béo phì, miễn dịch và ung thư

Béo phì đang ngày càng gia tăng thành dịch, có liên quan chặt chẽ với việc tăng tính nhạy cảm với nhiều loại bệnh khác nhau. Bệnh đái tháo đường và bệnh tim mạch đứng đầu danh sách, nhưng nhiều bệnh khác cũng đang dần trở nên rõ ràng. Một số loại ung thư khác nhau, chẳng hạn như ung thư tuyến giáp, tử cung và gan, hiện được công nhận là có tỷ lệ mắc hoặc mức độ nghiêm trọng cao hơn ở những người bị béo phì. Mặc dù chế độ ăn uống đã được chứng minh là có tác động trực tiếp đến việc thúc đẩy sự tăng trưởng của khối u, nhưng mối liên hệ chính giữa béo phì và mỗi căn bệnh này là làm tăng tình trạng viêm mãn tính và thay đổi quần thể tế bào miễn dịch. Một nghiên cứu gần đây của Ringel và cộng sự xác định các cách thức mà khả năng miễn dịch, khối u và vi môi trường của khối u thay đổi khi béo phì ( Hình 1 )

Hình 1. Béo phì và vi môi trường miễn dịch của khối u

Béo phì định hình lại quá trình trao đổi chất của các tế bào ung thư để làm suy giảm các chức năng gây viêm của tế bào T. Béo phì sửa đổi lại việc sử dụng nhiên liệu tế bào của các khối u để tăng quá trình oxy hóa axit béo của tế bào ung thư đồng thời làm giảm số lượng và vị trí không gian của tế bào T CD8 + để giảm khả năng miễn dịch kháng u. Phương pháp tiếp cận “multi-omic” cho thấy PHD3 là một ứng cử viên để làm trung gian cho những tác động này vì sự biểu hiện PHD3 giảm dẫn đến chuyển hóa lipid nhiều hơn và ức chế tế bào T.

Theo dõi cho thấy béo phì có thể thúc đẩy viêm nhiễm được báo cáo lần đầu tiên cách đây gần 30 năm. Phát hiện này dẫn đến sự phát triển của lĩnh vực chuyển hóa miễn dịch, nhằm tìm cách để hiểu sự trao đổi chất toàn thân và tế bào ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch và viêm như thế nào. Béo phì và các tác động toàn thân của nó thực sự gây ra những thay đổi trong quần thể tế bào T và đại thực bào và thúc đẩy các tập hợp con tiền viêm của các tế bào này. Hơn nữa, mức độ cao của các hormone chuyển hóa điều chỉnh mức đủ hoặc dư thừa chất dinh dưỡng, chẳng hạn như insulin và leptin, có thể thúc đẩy trạng thái viêm ở tế bào T và đại thực bào. Mặc dù tác động này đặc biệt rõ ràng ở các mô mỡ, nhưng chứng viêm mãn tính do béo phì và tăng lipid máu tác động toàn thân và có thể làm trầm trọng thêm một loạt các bệnh.

Ảnh hưởng của béo phì đối với bệnh ung thư và các tế bào miễn dịch trong vi môi trường khối u được cho là có tính đa tác động. Trên một cấp độ, hiệu ứng Warburg của việc tăng tiêu thụ và chuyển hóa glucose đã được xác định ở các tế bào ung thư, nhưng nó cũng được sử dụng bởi các loại tế bào tăng sinh khác; một chương trình trao đổi chất tương tự đối với tế bào ung thư và tế bào miễn dịch trong vi môi trường khối u có thể dẫn đến xung đột và cạnh tranh chất dinh dưỡng. Tuy nhiên, béo phì là tình trạng thừa chất dinh dưỡng, mà cách thức tế bào ung thư và tế bào T thích ứng và tương tác với các chất dinh dưỡng bị thay đổi vẫn chưa được hiểu rõ.

Do sự phổ biến của bệnh béo phì và sự không chắc chắn về ảnh hưởng của nó đối với môi trường vi khối u, Ringel và các đồng nghiệp đã nghiên cứu các kiểu hình di truyền, protein, không gian và chuyển hóa của ung thư và các tế bào miễn dịch ở các mô hình động vật bị ung thư trầm trọng do béo phì. Bề rộng của phương pháp tiếp cận của họ bao gồm việc tạo ra một tập bản đồ đơn bào chuyển hóa của cảnh quan miễn dịch khối u trong bối cảnh béo phì, là một điểm mạnh của nghiên cứu, mang lại một số phát hiện rõ ràng. Các tác giả phát hiện ra rằng mặc dù các tế bào ung thư chọn theo sự trao đổi chất dựa trên lipid nhiều hơn, các tế bào T CD8 lại kém phong phú hơn, được chuyển sang các kiểu hình ít hoạt hóa hơn và bị loại trừ về mặt không gian khỏi một số vùng của khối u. Một gen nổi bật được điều chỉnh giảm có chọn lọc trong các tế bào khối u là PHD3, mã hóa prolyl hydroxylase-3. Điều thú vị là các thí nghiệm với mô hình chuột cho thấy Phd3 điều chỉnh phản ứng thiếu oxy và kiềm chế quá trình oxy hóa axit béo; việc bảo vệ biểu hiện Phd3 trong các tế bào ung thư đã phục hồi các chức năng của tế bào T và làm chậm sự tăng sinh của khối u. Phù hợp với những phát hiện này là sự theo dõi mức độ PHD3 thấp trong các mẫu khối u “lạnh” về mặt miễn dịch học (khối u có mức độ thâm nhiễm miễn dịch thấp) ở 5 trong số 6 loại ung thư khác nhau.

Nghiên cứu này đặt ra một số câu hỏi. Mặc dù tế bào T cho thấy những thay đổi nổi bật trong tình trạng béo phì, tế bào dòng tủy tăng lên đáng kể nhất trong mô mỡ của những người béo phì và rất nhiều trong các khối u của động vật béo phì. Tuy nhiên, vai trò của các tế bào dòng tủy trong việc ức chế miễn dịch do béo phì như Ringel và cộng sự đã mô tả vẫn chưa rõ ràng. Quan trọng nhất, các cách thức mà các quá trình được mô tả ở đây ảnh hưởng đến sự đáp ứng với liệu pháp và vai trò rộng hơn của PHD3 vẫn chưa được thiết lập. Mặc dù Ringel và đồng nghiệp đã xác định được một cơ chế mới, trong đó các tế bào ung thư thích ứng chuyển hóa để ngăn chặn chức năng của tế bào T trong bệnh béo phì, các dữ liệu khác ủng hộ “nghịch lý béo phì”, trong đó béo phì có thể khiến khối u nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch. Trong viễn cảnh đó, tình trạng viêm mãn tính của bệnh béo phì được đề xuất là để chuản bị cho một đáp ứng với liệu pháp miễn dịch và các hormone, chẳng hạn như leptin, có thể đóng vai trò tiền viêm mà mặt khác được kiểm soát.

Bất chấp những ẩn số này, những nghiên cứu lâm sàng về những phát hiện này rất đa dạng khi chúng ta hiểu sâu hơn về vi môi trường khối u và tình trạng béo phì ngày càng phổ biến. Nói một cách rộng ra, phương pháp tiếp cận “multi-omic” sẽ cung cấp tài liệu cho bản thân và một lộ trình cho các nghiên cứu trong tương lai để vượt xa những phát hiện ban đầu này. Trực tiếp hơn, việc điều chỉnh tăng cường con đường PHD3 có thể cung cấp một mục tiêu điều trị mới để làm chậm sự tăng trưởng của khối u ở bệnh nhân béo phì hoặc, ngoài ra, để tăng cường tác dụng của liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân không béo phì. Vai trò của các biện pháp can thiệp vào chế độ ăn uống, chẳng hạn như chế độ ăn ít chất béo, ít carbohydrate cũng đã được xem xét rộng rãi trong bệnh ung thư. Nghiên cứu của Ringel và cộng sự đã sử dụng một chế độ ăn nhiều chất béo để cung cấp hướng đi và bằng chứng mới về việc sự thừa dinh dưỡng có thể ức chế chọn lọc các tế bào T liên quan đến khối u như thế nào.

Advertisement

Vai trò có liên quan của chuyển hóa của khối u và PHD3 để ức chế trực tiếp tế bào T bên trong khối u, đồng thời làm nhạy khả năng miễn dịch kháng u thông qua trạng thái cơ bản là viêm mức độ thấp và mức độ leptin cao rõ ràng tạo thành một hỗn hợp phức tạp. Điều đó nói rằng, sự hiểu biết ngày càng tăng của chúng ta về ảnh hưởng của béo phì và chế độ ăn uống đối với vi mô trường khối u đang mang lại các mục tiêu và phương pháp tiếp cận mới để giải quyết tỷ lệ mắc, sự tiến triển và phương pháp điều trị của nhiều bệnh ung thư trầm trọng hơn do dịch bệnh béo phì.

Nguồn:

From the Vanderbilt Center for Immunobiology, Vanderbilt Ingram Cancer Center, Department of Pathology, Microbiology, and Immunology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville.

Link bài gốc: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr2035081

Tài liệu tham khảo:

1. Goncalves MD, Lu C, Tutnauer J, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science 2019;363:1345–134

2. Ringel AE, Drijvers JM, Baker GJ, et al. Obesity shapes metabolism in the tumor microenvironment to suppress anti-tumor immunity. Cell 2020;183(7):1848–1866.e26.

3. Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993;259:87–91.

4. Wang Z, Aguilar EG, Luna JI, et al. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nat Med 2019;25:141–151.

Bài viết được dịch thuật và biên tập bởi ykhoa.org – vui lòng không được reup khi chưa được cho phép!

Người dịch: Gia Minh

Hiệu đính: Bảo ngân