[BDSI] Bão Cytokine và Bradykinin

Nhiều quý vị hỏi tôi vì sao cơn bão Cytokine, bão Bradykinin, có thể gây chết người trong Covid-19. Bài viết này giải thích về hệ miễn dịch, cách “con bão” hình thành, cách chẩn đoán và chữa trị cơn bão này trong điều trị Covid-19

# Cytokine là gì?

– là các protein tín hiệu tạo ra từ các tế bào trong cơ thể để gửi tín hiệu đến các tế bào khác. Tất cả các tế bào miễn dịch liên lạc với nhau bằng gửi ra các protein tín hiệu giữa các tế bào như interleukin (IL), interferon, growth factor,… đến các thụ thể (receptor) như một cách để “nói” cho các tế bào khác biết tình hình của mình (như bị viêm sưng, bị nhiễm virus, hay chuyển tín hiệu viêm sưng đến các tế bào khác). Thông qua cytokine, tất cả các tế bào trong cơ thể có thể liên lạc và hoạt động nhịp nhàng với nhau.

# Hệ miễn dịch chúng ta là hệ thống kỳ diệu, gồm hàng trăm loại tế bào hoạt động nhịp nhàng với nhau bằng các tín hiệu nối kết Cytokine (interleukin và interferon)

– Khi virus hay vi khuẩn vào cơ thể chúng ta, các tế bào miễn dịch ở khắp nơi trong cơ thể, lập tức nhận biết có kẻ xâm nhập và lên tiếng báo động. Tương tự bộ hệ quốc phòng của một quốc gia lập tức báo động khi bên ngoài xâm lăng. Tùy vào mức động nguy hiểm của virus hay vi khuẩn mà hệ miễn dịch gây ra phản ứng khác nhau ví dụ như sốt, ớn lạnh, mệt mỏi, thậm chí tổn thương đến các cơ quan khác bằng các kháng thể hay protein viêm sưng.

– Chúng ta có 2 loại tế bào miễn dịch: miễn dịch có sẵn tự nhiên (innate immunity, có sẵn tại chỗ gồm các tế bào bạch cầu, đại thực bào, v…) và miễn dịch thu được (adaptive immunity, gồm tế bào T, tế bào B, các kháng thể và tế bào miễn dịch trí nhớ qua quá trình tương tác với virus, vi khuẩn, đã học cách nhớ mặc các bệnh này). Hệ miễn dịch có sẵn là miễn dịch phản ứng tại chỗ, nhanh, nhưng không cụ thể, không rõ ràng (kiểu như thiên lôi chỉ đâu đánh đó), không có sự lựa chọn hay trí nhớ miễn dịch trong khi đó miễn dịch thu được là phản ứng chậm hơn, có lựa chọn, và có trí nhớ miễn dịch thông qua tương tác kháng thể với các tế bào khác. Điểm thú vị là các tế bào miễn dịch có sẵn và thu được đều liên lạc chặt chẽ với nhau thông qua các cytokine (xem hình).

# Hệ thống tín hiệu cytokine nắm vai trò quan trọng trong kiểm soát tổn thương, viêm sưng, và phục hồi

– Khi chúng ta một vết cắt nhẹ trên da gây chảy máu, các tế bào tiểu cầu tụ tập chỗ vết thương, tiết ra các tín hiệu interleukin gọi các tế bào bạch cầu gần đó tụ lại giúp. Khi đó vi khuẩn có sẵn trên da nhân cơ hội lẻn vào bên trong cơ thể, các tế bào đại thực bào (hệ miễn dịch có sẵn), nhờ các tế bào khác thông báo và dẫn đường, sẽ “đánh hơi” đến nơi và diệt vi khuẩn ngay lập tức, làm vết thương sạch sẽ gọn gàng. Vài ngày sau thì vết thương lành hẳn.

– Trong trường hợp bệnh nhân có hệ miễn dịch yếu như tiểu đường, các tế bào miễn dịch làm việc không hiệu quả với nhau, dẫn đến tế bào đại thực bào cần nhiều thời gian hơn để ‘đánh hơi” tìm ra vi khuẩn trong lúc vi khuẩn tiếp tục sinh sôi nảy nở. Trong trường hợp đó, vết thương trở nên nhiễm trùng và thành áp xe, đôi khi cần can thiệp mổ để giảm áp lực.

– Khi virus vào cơ thể, cách hệ miễn dịch phản ứng sẽ phức tạp hơn và đòi hỏi sự thông minh liên kết giữa các tế bào với nhau. Virus thường sẽ tấn công vào bên trong tế bào vì chúng cần vào bên trong của tế bào, dùng các protein sản xuất của tế bào để tiếp tục quá trình nhân đôi. Khi đó, tế bào vị nhiễm virus sẽ chết hoặc không hoạt động được. Các tế bào xung quanh tế bào đã bị nhiễm virus sẽ nhận ra tế bào này , gửi ra các tín hiệu interleukin đến các tế bào bạch cầu đến tấn công và dọn sạch tế bào đã bị nhiễm virus.

# Bão cytokine xảy ra ở bệnh Covid-19 khi hệ miễn dịch phản ứng quá mức, sản sinh ra quá nhiều tín hiệu tế bào, protein viêm (proinflammatory cytokine) dẫn đến sự hỗn loạn của các tế bào tấn công, gây tổn thương đa cơ quan.

– Ở bệnh nhân bị bệnh Covid-19 nặng, virus Sars-cov-2 sản sinh quá nhanh và nhiều, dẫn đến rất nhiều tế bào bị nhiễm cùng lúc, khiến các tế bào này không hoạt động ví dụ như tế bào phổi hay tế bào mạch máu bị nhiễm Sars-Cov-2 sẽ bị sưng phù. Các tế bào bị nhiễm Sars-cov-2 cũng sẽ phát các tín hiệu cytokine báo rằng mình đã bị nhiễm virus. Các tế bào miễn dịch khác, cũng tiết ra cytokine, khi tấn công các tế bào bị nhiễm Sars-cov-2. Lượng cytokine vì vậy tăng đột biến do cả tế bào bị nhiễm virus và tế bào đi diệt virus cùng tiết ra. Tình hình lúc này như quân ngoại xâm đã trà trộn vào nhà người dân và chúng ta khó phân được bạn và thù.

– Các khó của hệ miễn dịch là nhận biết chính xác tế bào nào đã nhiễm virus và tế bào nào chưa nhiễm Sars-cov-2. Nếu hệ miễn dịch có các tế bào T và B hoạt động chính xác, các kháng thể lập tức bu xung quanh và trung hòa virus, không cho virus tiếp tục tấn công. Tế bào bị nhiễm virus cũng tiết ra các cytokine để báo là mình bị nhiễm virus để các tế bào bạch cầu tấn vào mình diệt luôn virus trong đó. Các tế bào T cell/ B cell cũng biết tế bào nào đã bị nhiễm virus nên sẽ tấn công có chọn lọc. Khi số lượng tế bào nhiễm virus bị diệt và số lượng virus giảm dần thì người bệnh Covid-19 bắt đầu phục hồi.

– Nếu hệ miễn dịch không thành công trong việc ngăn ngừa virus Sars-cov-2 lại tiếp tục nhân đôi, virus này sẽ tấn công gây nhiễm vào tế bào khác ở các cơ quan khác như phổi, mạch máu, thần kinh, dẫn đến các triệu chứng khó thở, viêm sưng, hay mệt mỏi. Lúc này cơ thể sẽ phản ứng hết cỡ bằng cách tập trung tạo ra thêm các bạch cầu, sản xuất thêm các tế bào miễn dịch tự nhiên, tăng thêm các protein tín hiệu để kêu gọi thêm các kháng thể viêm sưng với mục tiêu là tìm diệt tấn công virus.

– Càng có nhiều cytokine tín hiệu từ các tế bào (bị nhiễm virus lẫn hệ miễn dịch) thì sự liên lạc bị nhiễu loạn, khả năng liên lạc chính xác giữa các tế bào hệ miễn dịch giảm xuống, khả năng phân biệt “bạn và thù” giảm dần. Lúc này các protein viêm, đại thực bào, bạch cầu, và kháng thể bắt đầu tấn công nhầm vào mọi cơ quan trong cơ thể, như “quân ta đánh quân mình”, gây ra tổn thương nặng khắp nơi. Đây là lúc cơn bão cytokine bắt đầu.

– Khi tế bào phổi bị hệ miễn dịch tấn công dẫn điếm viêm sưng, tích nước, và bệnh nhân bị ARDS (Hội chứng suy hô hấp cấp tính), dẫn đến viêm phổi, thiếu oxygen, dẫn đến các cơ quan liên kết như thận và tim bị ảnh hưởng. Não do thiếu oxygen cũng bị ảnh hưởng theo, dẫn theo nhiều cơ quan bị tổn thương.

# Cách chẩn đoán bão Cytokine

– Chẩn đoán gồm bệnh sử Covid-19, triệu chứng lâm sàng, hình ảnh, và xét nghiệm lab. Bệnh nhân Covid-19 có bão cytokine thường ở khoa ICU, thường trong tình trạng nặng như thở máy, và các triệu chứng như mê man, sốt, thiếu oxy. Hình CT thường cho thấy viêm sưng phù phổi.

– Xét nghiệm lab được xem là chìa khóa để chẩn đoán bão cytokine (1). Các chỉ số lab cao của interleukin-6 (IL-6), ferritin, leukocytes, neutrophils, lymphocytes, platelets, C-Reactive Protein (CRP), Sed Rate (ESR) procalcitonin, lactate dehydrogenase, aspartate aminotransferase, creatinine, và D-dimer được xem là dấu hiệu của cơn bão cytokine. Đặc biệt, nồng độ cao IL-6 và Ferritin là các chỉ số nguy hiểm có thể tiên lượng tử vong do bão miễn dịch.

# Bão Cytokine và bão Bradykinin

– Bradykinin là một một protein tín hiệu viêm có tác dụng làm mở rộng mạch máu, thường xuất hiện ra khi các mô mạch máu bị tổn thương và Bradykinin phục hồi vết thương bằng cách mở rộng mạch máu, đưa thêm oxygen, chất dinh dưỡng về vùng mô bị tổn thương. Bradykinin cũng nắm vai trò trong dẫn xuất các tín hiệu đau và giúp các tế bào miễn dịch khác đến nơi viêm sưng để tăng cường phản ứng. Các nghiên cứu từ lâu chỉ ra Bradykinin có thể bắt đầu cơn bão cytokine (2) hay kích thích hình thành các cytokine IL-6 (3). Đơn giản là Bradykinin nắm vai trò quan trọng trong tổn thương mô và tổn thương mạch máu.

– Ngày càng có nhiều bằng chứng chỉ ra Bradykinin có thể có vai trò quan trọng trong covid-19, gây ra các biến chứng quan trọng về mạch máu (3). Tôi có nói trong các chương trình trước là Covid-19 là một bệnh về mạch máu, khi virus Sars-Cov-2 tấn công các tế bào nội mạch (endothelial cell), dẫn đến các tổn thương sau đó.

# Chữa trị bão Cytokine

– Cơn bão cytokine là mức phản ứng cao nhất và cuối cùng của hệ miễn dịch. Lúc này hệ miễn dịch đã không còn được kiểm soát, như tổ ong đã bị vỡ. Các tế bào miễn dịch tấn công lung tung trong lúc cơ thể ngày càng yếu đi vì toàn bộ năng lượng tập trung vào việc sản sinh tế bào miễn dịch và chống virus. Các cơ quan quan trọng như não hay tim cũng bắt đầu yếu dần do cơ thể tập trung vào chiến đấu với virus.

– Vì vậy, ngăn ngừa bệnh nhân Covid-19 vào giai đoạn bão cytokine là mục tiêu chữa trị hàng đầu khi bệnh nhân đã bắt đầu vào ICU vì một khi bệnh nhận đã vào giai đoạn này thì tiên lượng rất xấu.

– Các thuốc kháng và ức chế hệ miễn dịch như kháng IL-6 (Tocilizumab, Actemra, là thuốc chữa viêm thấp khớp và viêm mạch máu) đã được FDA phê chuẩn sử dụng khẩn cấp trong Covid-19 (dựa theo nghiên cứu RECOVERY). Các thuốc ứng thế hệ miễn dịch cũng có thể giúp kiềm chế cơn bão Cytokine như Steroid hay hóa trị (chemotherapy).

– Điểm nguy hiểm là các thuốc ức chế hệ miễn dịch này sẽ làm hệ miễn dịch hoàn toàn không có khả năng bảo vệ nếu có thêm vi khuẩn hay virus, nhiễm trùng khác xảy ra. Như trường hợp vi khuẩn lao phổi hay virus viêm gan siêu vi B có thể gây nhiễm.

# Tóm lại

– Cytokine là tín hiệu các tế bào tiết ra để liên lạc với nhau. Bão Cytokine xảy ra khi hệ miễn dịch phản ứng quá mức, có quá nhiều tín hiệu tế bào tiết ra khiến các tế bào miễn dịch mất đi sự liên lạc chính xác, dẫn đến sự lầm lẫn tấn công các cơ quan khác của chính cơ thể

– Bradykinin là protein quan trọng có chức năng co giãn mạch máu, dẫn xuất chuỗi phản ứng đau, và phản ứng viêm sưng vùng mô bị tổn thương, Trong Covid-19, Bradykinin có vai trò quan trọng trong dẫn xuất viêm sưng mạch máu và các tổn thương về mạch máu li ti.

Bs Wynn Tran, Los Angeles, Hoa Kỳ +  Biomedical Data Science Initiativies