[Ung bướu] Ung thư mô liên kết tế bào tròn nhỏ xanh

Ung thư mô liên kết tế bào tròn nhỏ xanh (phần 1)

BS. Trần Văn Phúc

 

Chẩn đoán căn bệnh ung thư mô liên kết tế bào tròn nhỏ xanh, mà đại diện phổ biến nhất Ewing Sarcoma, luôn là vấn đề vô cùng khó khăn đối với bác sĩ ngoại khoa, đặc biệt là bác sĩ chẩn đoán hình ảnh và bác sĩ giải phẫu bệnh.

Tròn 1 thế kỉ kể từ khi Tiến sĩ James Ewing mô tả khối u này, lịch sử đã ghi nhận rất nhiều sự thay đổi, cho đến hôm nay những hiểu biết về thể ung thư cực kì ác tính ấy vẫn đang tiếp tục đổi thay, sự đổi thay mang lại niềm hi vọng cho những bệnh nhân rơi vào hoàn cảnh không may.

Kết thúc ngày làm việc cuối cùng trong tuần, ba trong số những bệnh nhân ung thư mà tôi gặp lại đều thuộc những ca bệnh hiếm. Đầu tiên là bé gái 11 tuổi, có khối u mô mềm trong ổ từ bụng 3cm được phát hiện trước đó một năm, đã có kết quả giải phẫu bệnh. Trường hợp thứ hai là bệnh nhân nam 68 tuổi, vừa đi khám vì đau hông bên trái, chụp Xquang và CT có khối u vị trí ụ ngồi xương chậu. Ca thứ ba, bệnh nhân 67 tuổi có vài khối u lớn tới 17cm xung quanh thận trái, vài u lớn nhỏ khác nhau quanh lách và cạnh dạ dày.

– Cas 1: GPB chẩn đoán Ewing Sarcome ngoài xương.
– Cas 2: Tôi hướng đến Ewing Sarcoma.
– Cas 3: Tôi hướng đến u ngoại bì thần kinh nguyên thủy

Một tuần nhìn thấy quá nhiều những giọt nước mắt lăn ra từ khóe mắt, tôi đã quyết định viết một chút về căn bệnh này, bởi tôi muốn cùng đồng nghiệp của tôi bằng cách nào đó truyền tải cho bệnh nhân chút hi vọng, lòng can đảm và suy nghĩ tích cực, thậm chí là những nụ cười, chứ không phải sự lo lắng mình sống sót được bao nhiêu tháng ngày, hay nỗi hoảng sợ về cuộc sống trước khi chết.

Hiểu biết là lối thoát tốt nhất để vượt qua!

Thay vì tập trung vào những ca bệnh sống sót bởi phép lạ, hay đắm chìm với những bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối hấp hối, thì tôi muốn mọi người quan tâm đến sự thay đổi nhận thức về khối u sau đúng 100 năm kể từ khi căn bệnh được định danh. Với sự tiến bộ của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, sự hiện đại của hóa mô miễn dịch và đặc biệt là kĩ thuật phân tử, sự hiểu biết về khối u được coi là thực thể khác biệt này đã có những bước tiến vượt bậc.

Bài viết này của tôi sẽ cung cấp cả chiều dài lịch sử về u tế bào tròn nhỏ xanh, những khối u giống Ewing Sarcoma (CIC và BCOR Sarcoma), có sự liên quan hoặc tương tự Ewing Sarcoma, chẩn đoán phân biệt (ung thư sụn trung mô, u sợi xơ dính của tế bào tròn nhỏ, u tế bào xương nhỏ).
…

Năm 1921, liên quan đến khối u xương mà cuối cùng được giới y học chọn tên của mình để đặt cho nó, bác sĩ James Ewing đã viết những dòng đầy trăn trở.

“Trong vài năm qua, tôi đã gặp một loại khối u ở xương, nó khác biệt hoàn toàn với ung thư xương mà chúng ta vẫn gặp, cũng không giống bất cứ loại u bắt nguồn từ tủy nào, nên tôi đề xuất sử dụng thuật ngữ mơ hồ là ‘ung thư tế bào tròn nhỏ’ không rõ nguồn gốc và bản chất.”

Về mặt hình thái, khối u được Ewing mô tả thêm, đó là các tế bào đa diện kích thước nhỏ, với nhân tăng sắc tố, tế bào chất nhợt nhạt, có ranh giới phân định tế bào chất và nhân rõ ràng, nhưng không liên kết với bất kì chất nội bào nào cũng như với tế bào hình thành xương.

Ewing thừa nhận rằng, trong một số trường hợp, các tế bào u được tìm thấy tạo thành vòng xung quanh mao mạch, hiếm khi thấy các đám tế bào riêng rẽ không liên quan đến hồng cầu. Từ quan sát này, Ewing đã sử dụng thuật ngữ “u nội mạch lan tỏa – diffuse endothelioma”, đây là sự nhầm lẫn đáng tiếc.

Ngược lại, Oberling cho rằng các tế bào u xuất phát từ các tế bào lưới chưa hình thành trong tủy xương, nên thuật ngữ được ông đề xuất là “ung thư tế bào lưới của tủy xương – reticulosarcoma of the bone marrow”. Cũng giống như Ewing, Oberling đã có sự nhầm lẫn, vì ung thư tế bào lưới cũng được sử dụng với các ung thư có nguồn gốc tế bào bạch huyết và tế bào tủy.

Lịch sử cũng cần phải nhắc đến Parker và Jackson cho rằng đây là u có nguồn gốc từ các tế bào lưới.

Ngay sau mô tả ban đầu của Ewing, Tiến sĩ Codman, cùng với các đồng nghiệp là Tiến sĩ Ewing và Bloodgood, đã thành lập một Ủy ban về Cơ quan Đăng kí Ung thư xương của Trường Đại học Phẫu thuật Hoa Kỳ, với mục đích tiêu chuẩn hóa danh pháp các khối u xương.

Trong cuốn sách giáo khoa “Ung thư Xương – Bone Sarcoma”, xuất bản năm 1925, Tiến sĩ Codman đã viết những dòng comment về Ewing và căn bệnh này.

“Vấn đề phân loại, khối u này được chúng tôi sử dụng dưới tên Ewing, bản thân Ewing cố gắng loại bỏ tên mình ra khỏi danh pháp nhưng các nhà đăng kí vẫn cố gắng sử dụng tên gọi này.”

Mặc dù vẫn có ý kiến trái chiều, nhưng cái tên Ewing Sarcoma nhanh chóng được phổ biến, Codman cũng thừa nhận thêm rằng hầu hết các ý kiến đồng tình khối u thuộc ung thư chưa phân biệt của xương hơn là ung thư nội mô như đề xuất của Ewing.
…

James Ewing, người hâm mộ cuồng nhiệt Cướp biển Pittsburgh, đam mê các môn thể thao như tenis và thường xuyên tham gia các trận bóng chày chuyên nghiệp như một cầu thủ xuất sắc. Mặc dù lớn lên ở thành phố New York, Ewing đã nhiều lần bỏ học để cùng bạn bè chơi bóng chày ở thị trấn New York Giants. Thời điểm ấy, những đứa trẻ trốn học như Ewing rất hiếm, cả trường chỉ có 3 cậu bé và bị xếp vào thành phần cá biệt.

Trong một lần trượt băng, James Ewing đã bị thương nặng sau cú ngã tiếp đất, hậu quả để lại cậu thiếu niên 14 tuổi bị viêm xương tủy, phải nằm liệt giường trong nhiều tháng. Bố của Ewing là thẩm phán ở Pittsburgh, ông đặt cả niềm hi vọng vào đứa con trai sinh đúng ngày Giáng sinh năm 1866. Những ngày con nằm trên giường bệnh, người cha đã thuê gia sư về kèm cặp tại nhà, cú trượt ngã đã ảnh hưởng đến sự lựa chọn nghề nghiệp của Ewing, cậu bé nhanh chóng vượt qua các kì thi để theo học đại học y khoa tại Amherst College.

Sau khi tốt nghiệp đại học, Ewing tiếp tục lấy bằng bác sĩ phẫu thuật tại trường đại học y danh tiếng nhất New York vào năm 1891. Trở thành bác sĩ ngoại khoa tại các bệnh viện danh tiếng như Western Pennsylvania, Roosevelt, bệnh viện thai sản Sloane và quân đội Hoa Kỳ, nhưng James Ewing lại ấp ủ ước mơ trở thành bác sĩ giải phẫu bệnh.

Năm 1899, James Ewing đã tìm được giáo sư chuyên ngành giải phẫu bệnh tại Đại học Y khoa thuộc Đại học Cornell. Sau 2 năm ông đã xuất bản cuốn sách giáo khoa đầu tiên về bệnh lí lâm sàng máu. Kể từ đó, Ewing gắn bó với niềm đam mê mới tại Đại học Cornell trong suốt 33 năm.

Khi còn là giáo sư trẻ, Ewing đã nghiên cứu về ung thư, ông nhanh chóng trở thành người phát ngôn nổi tiếng cho các quỹ nghiên cứu về căn bệnh giết người này. Ông cũng là người thành lập Quỹ Nghiên cứu Ung thư P. Huntington vào năm 1902, đồng sáng lập Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ năm 1907, thành lập Hiệp hội Kiểm soát Ung thư Hoa Kỳ nay là Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, năm 1913. Ngoài ra, Ewing còn thành lập Tạp chí Nghiên cứu Ung thư và hợp tác với nhà từ thiện James Douglas để tạo ra Bệnh viện Tưởng niệm New York, nơi sau đó ông trở thành giám đốc nghiên cứu đầu tiên. Ở vị trí lãnh đạo của mình, Ewing đã thúc đẩy phát triển tổ chức thành trung tâm ung thư của quốc gia đầu tiên, hiện được gọi là Trung tâm Ung thư Tưởng niệm Sloan-Kettering.

Đóng góp học thuật có ảnh hưởng nhất của Ewing là cuốn sách xuất bản năm 1919 có tên “Bệnh tăng sản ung thư: Sách giáo khoa về khối u”. Đây là tài liệu chuyên luận toàn diện về ung thư kéo dài theo dòng lịch sử, từ ung thư sớm đến lý thuyết sinh học hiện đại, rồi các mô tả bệnh lý chi tiết và phân loại của tất cả các thể ung thư đã biết. Với ấn phẩm này, Ewing được coi là người đặt viên gạch đầu tiên để ung thư như trở thành một chuyên ngành y tế.

Là người sáng lập ra chuyên ngành ung thư, với 6 trung tâm ung thư ban đầu trên khắp nước Mỹ để rồi phát triển thành 65 trung tâm trong mạng lưới Viện Ung thư Quốc gia như hiện nay, James Ewing đã đưa căn bệnh ung thư ra ánh sáng thế giới, nhưng chính ông lại chết vì căn bệnh này ở tuổi 76 khi bị ung thư bàng quang, kết quả mổ tử thi ông còn mắc thêm bệnh ung thư tiền liệt tuyến độ biệt hóa thấp.

Là một người hàn lâm khổng lồ, nhưng James Ewing lại phải chịu những nỗi đau, trong đó có nỗi đau thể xác là căn bệnh đau dây thần kinh mặt hay còn gọi là “bệnh tự sát” vì những cơn đau khủng khiếp bắt người bệnh phải tự tìm đến cái chết. Nhưng nỗi đau tinh thần mới đáng kể, đó là thời điểm Ewing kết hôn với Catherine Halsted vào đầu thế kỉ 20, trong vòng 2 năm ông đã trở thành người cha, nhưng thật không may khi vợ sinh đứa con trai thứ 2 đã chết ngay trên bàn đẻ cùng với hài nhi chưa kịp chào đời.

James Ewing trở thành người đàn ông hóa vợ suốt những năm tháng còn lại.

Chính nỗi đau buồn tinh thần và thể xác, nó làm cho James Ewing dành trọn thời gian vào công việc, những ngày nghỉ cuối tuần và ngày lễ ông chẳng có thú vui nào ngoài viết sách, để hôm nay y học có một khối lượng kiến thức đồ sộ do bàn tay và khối óc của ông để lại.
…

Trở lại với câu chuyện của năm 1921, đúng hai năm sau khi xuất bản ấn phẩm đầu tiên là cuốn sách giáo khoa về bệnh ung thư, Tiến sĩ James Ewing đã báo cáo trong Kỉ yếu của Hiệp hội bệnh lí New York một số trường hợp mắc bệnh ung thư xương mới được ông gọi với cái tên ung thư nội mô lan tỏa xương, mà cuối cùng trở thành tên gọi Ewing Sarcoma.

Trong bài báo của mình, Ewing mô tả một bé gái 14 tuổi bị khối u xương quay của cẳng tay, vốn đã được các bác sĩ lâm sàng biết đến là ung thư xương và thường được điều trị bằng cắt cụt chi. Thời điểm đó xạ trị đã được sử dụng với các ung thư khác, nhưng với ung thư xương ngược lại, nó được coi là chống chỉ định với tia xạ. Vì lí do nào đó không được biết đến, bệnh nhân đặc biệt này đã không cắt cụt chi, mà sử dụng các phương pháp điều trị khác, trong đó có phương pháp tiêm “Độc tố của Coley – Coley’s toxins”.

Độc tố của Coley, dưới ánh sáng của khoa học hôm nay, đó là tiền thân của liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư, có thể sẽ là chìa khóa giải quyết căn bệnh này trong một tương lai không xa.

Sau 8 mũi tiêm, khối u của bé gái 14 tuổi không có dấu hiệu cải thiện, bệnh nhân đã được chuyển sang điều trị tại Bệnh viện Tưởng niệm với phương pháp xạ trị 12.760 miCu-hr trong hai tuần với ba liều xạ, kết quả thật ngạc nhiên khối u giảm hẳn sau khi chụp phim Xquang kiểm tra. Hiệu quả của xạ trị đã gợi ý cho bác sĩ lâm sàng đây là khối u khác với ung thư xương. Khi khối u tái phát, một cuộc xung đột dữ dội về quan điểm đã nổ ra, nó khiên cho bác sĩ quyết định phải sinh thiết làm giải phẫu bệnh để sáng rõ bản chất. Kết quả tế bào học không giống ung thư xương (Osteosarcoma) và Ewing đã phải sử dụng thuật ngữ mơ hồ u tế bào tròn nhỏ.

Ewing đã mô tả 6 bệnh nhân tương tự, tuổi từ 14-19, các vị trí u ở thân xương chày, thân xương trụ, ụ ngồi xương chậu, xương sọ, xương bả vai. Trên phim Xquang, Ewing chỉ ra điểm khác biệt với ung thư xương, đó là các khối u xảy ra ở thân xương dài trong khi đầu xương nối với khớp không bị. Thân xương vị trí u cũng có dấu hiệu phì đại một chút, nhưng có hiện tượng mất dần cấu trúc xương, hiện tượng sản xuất xương hoàn toàn vắng mặt. Phim chụp Xquang xương điển hình đến nỗi, vài năm sau bác sĩ phẫu thuật nổi tiếng Ernest Codman tự động gọi đó là Ewing Sarcoma.

Thật thú vị, những mô tả của James Ewing đã chịu đựng được thử thách qua 100 năm, đến nay vẫn còn giữ nguyên giá trị trong chẩn đoán Ewing Sarcoma.

– Bệnh xảy ra ở thanh thiếu niên.
– Có thể xuất hiện ở xương dẹt nhưng chủ yếu xương dài.
– U hay xuất phát từ đĩa sụn tăng trưởng đến thân xương.
– Vị trí u có thể phì đại xương.
– U tổ chức mềm gây khuyết xương.
– Vắng mặt hiện tượng tạo xương tại u.
– U nhạy với tia xạ.

Trong ¾ thế kỉ 20, chẩn đoán Ewing Sarcoma hầu như chỉ dựa vào các đặc điểm hình thái và lâm sàng do James Ewing mô tả, việc khối u đáp ứng tốt với tia xạ được coi là xác nhận chẩn đoán chính xác.
…

Năm 1940, Willis đã phát hiện ra rằng u nguyên bào thần kinh di căn đến xương rất giống với Ewing Sarcoma. Ông đã công bố 2 bệnh nhân ban đầu phát hiện khối u ở xương với triệu chứng lâm sàng, Xquang, hình thái học điển hình của Ewing Sarcoma. Bệnh nhân cũng đáp ứng rất tốt với tia xạ. Tuy nhiên, khám nghiệm tử thi cả 2 bệnh nhân lại cho kết quả u nguyên bào thần kinh di căn xương, một trường hợp u nguyên phát từ tuyến thượng thận, trường hợp còn lại xuất phát từ chuỗi hạch giao cảm thắt lưng bên trái.

Phát hiện của Willis là lời cảnh báo cho các bác sĩ phải thận trọng khi chẩn đoán Ewing Sarcoma.

Như đã đề cập, ngay từ ban đầu hầu hết các nhà bệnh học phủ nhận quan niệm Ewing Sarcoma có nguồn gốc từ tế bào nội mô mạch máu. Ngay cả Lichtenstein và Jaffe cũng không công nhận, thay vào đó, hai ông đề xuất xem xét nguồn gốc khối u từ tế bào trung mô nguyên thủy hoặc tế bào lưới tủy.

Năm 1971, Viện Nghiên cứu Bệnh học Quân đội Hoa Kỳ (US Armed Forces Institute of Pathology – AFIP) đã phân loại Ewing Sarcoma là một khối u có nguồn gốc từ tủy. Nghiên cứu dưới kính hiển vi điện tử cho thấy, các tế bào u có tương đối ít bào quan, hạt Glycogen dồi dào và màng Plasma một lớp.

Trước đó, báo cáo của Schajowicz năm 1959 về sự khác biệt giữa Ewing Sarcoma và ung thư tế bào lưới, qua phương pháp nhuộm PAS, phản ứng hóa mô McManus – Hotchkiss, sử dụng cố định mô trong dung dịch Rossman hoặc cồn 80%. Theo đó, Schajowics đã chứng minh được Glycogen trong tế bào chất của 8 mẫu bệnh phẩm Ewing Sarcoma, nhưng không quan sát thấy trong 9 mẫu ung thư tế bào lưới. Tiếp theo, chỉ có khoảng một nửa trong số 43 mẫu Ewing Sarcoma ghi nhận có Glycogen, 22 mẫu ung thư tế bào lưới không có Glycogen. Thêm các báo cáo vào năm 1978 và 1979 cho thấy từ 10-20%à u nguyên bào thần kinh có sự xuất hiện của Glycogen trong tế bào chất.

Như vậy, việc dựa vào các phương pháp cố định hạt Glycogen trong tế bào chất để chẩn đoán Ewing Sarcoma, cũng như phân biệt các khối u tế bào tròn nhỏ khác, dường như không đạt được hiệu quả như mong muốn.

Có thể nói rằng, Tefft và cộng sự năm 1969 được coi là người đầu tiên mô tả những trường hợp Ewing Sarcoma ngoài xương. Đó là 4 bệnh nhi có khối u cạnh cột sống, không có bằng chứng về nguồn gốc tổn thương từ xương, nhưng hình thái tế bào học giống như Ewing Sarcoma. Đến năm 1975, Angervall và Enzinger xác nhận thêm 39 trường hợp ung thư tổ chức liên kết tế bào nhỏ, chủ yếu bệnh nhân ở độ tuổi mới lớn, về mặt mô học không có sự khác biệt với Ewing Sarcoma kinh điển. Trong nhóm bệnh nhân này, tuổi trung bình là 20 (lớn hơn một chút so với Ewing Sarcoma tại xương), vị trí tổn thương phổ biến nhất là ở cạnh cột sống, khoang sau phúc mạc, ít khi gặp ở tứ chi. Glycogen nội bào cũng được ghi nhận trong tất cả các trường hợp. Bệnh cũng tiến triển di căn phổi, di căn xương, cuối cùng tử vong.

Sự đa dạng về hình thái của Ewing Sarcoma chỉ thực sự được mô tả đầy đủ và chính xác vào năm 1978 bởi Llombart-Bosch và cộng sự. Dưới kính hiển vi quang học, Ewing Sarcoma được phân thành 2 nhóm. Nhóm điển hình, chủ yếu là các tế bào mầm, ngoài ra còn có các tế bào thoái hóa còn gọi là “tế bào tối – dark cells”. Nhóm còn lại có tế bào không điển hình, có thể là tế bào trung mô, hoặc mô bào chưa trưởng thành. Nascimento và cộng sự năm 1980 mô tả thêm 20 trong số 347 bệnh nhân Ewing Sarcoma có xuất hiện các tế bào lớn hơn bình thường.

Năm 1983, Aurias và cộng sự đề cập đến cấu trúc phân tử của Ewing Sarcoma, với 4 bệnh nhân t(11; 22), t(q24; q12), t (2; 22; 11) và t (9; 22; 20). Cùng thời điểm, Turc-Carel đã ghi nhận 3 bệnh nhân có t(11;22) giống hệt nhau ở 4 dòng tế bào. Những phát hiện này đã củng cố lại nhận thức của James Ewing từ năm 1921, rằng đây là một thực thể u khác biệt so với ung thư tế bào lên kết xương (osterosarcoma).

Xin cảm ơn bài chia sẻ của Bs. Trần Văn Phúc!