1.Cơ chế hoạt động

TNF là một cytokine có liên quan đến quá trình viêm và đáp ứng miễn dịch, có thể gắn với thụ thể TNF-1 (TNFR1) hoặc TNF-2 (TNFR2), khi gắn với các thụ thể này TNF sẽ hoạt hóa các con đường gây viêm như NFkB và MAPK. [2]

Etanercept là một chất ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF) sinh học:

– Hoạt động như một thụ thể tan được của TNF, có thể gắn với cả TNF-alpha và TNF-beta

– Cấu trúc của etanercept bao gồm hai thụ thể TNF p75 được gắn vs phần Fc của IgG của người.

– Etanercept giúp ức chế hoạt động của TNF-alpha – một cytokine tiền viêm – thường tăng trong các bệnh lý như vảy nến, viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vảy nến, viêm khớp tự phát thiêu niên và viêm cột sống dính khớp. [2]

2.Liều đi kèm chỉ định

Điều trị với Enbrel cần được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm khớp tự phát thiếu niên, viêm khớp vảy nến, viêm cột sống dính khớp, viêm cột sống dính khớp không chẩn đoán được bằng hình ảnh X-quang, mảng vảy nến và mảng vảy nến ở trẻ em.[1]

2.1. Chỉ định được chấp thuận

Viêm khớp dạng thấp [1] Enbrel được chỉ định kết hợp với methotrexate để điều trị viêm khớp dạng thấp tiến triển. mức độ từ vừa đến nặng ở bệnh nhân người lớn khi đáp ứng không đầy đủ với các thuốc điều trị cơ bản (disease-modifying antirheumatic drugs – DMARDs), kể cả methotrexate (trừ khi có chống chỉ định). Enbrel có thể được dùng dưới dạng đơn trị liệu trong trường hợp không dung nạp methotrexate hoặc khi việc tiếp tục điêu trị bằng methotrexate là không phù hợp. Enbrel cũng được chỉ định trong điều trị viêm khớp dạng thấp nặng, thể hoạt động, và đang tiến triển ở bệnh nhân người lớn chưa được điều trị với methotrexate trước đó. Enbrel, khi dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với methotrexate, cho thấy làm giảm tỉ lệ tiến triển tổn thương khớp khi đánh giá bằng X-quang và làm cải thiện chức năng vận động.

Liều khuyến nghị là 25 mg Enbrel dùng một tuần hai lần. Lựa chọn khác là 50 mg dùng một tuần một lần cũng cho thấy an toàn và hiệu quả

Viêm khớp tự phát thiếu niên [1] Điều trị viêm đa khớp (yếu tố dạng thấp dương tính hoặc âm tính) và viêm thiểu khớp kéo dài ở trẻ em và thiếu niên từ 2 tuổi trở lên có đáp ứng không đầy đủ hoặc có bằng chứng cho thấy không dung nạp methotrexate. Điều trị viêm khớp vảy nến ở thiếu niên từ 12 tuổi trở lên có đáp ứng không đầy đủ hoặc có bằng chứng cho thấy không dung nạp methotrexate.
Điều trị viêm khớp thể viêm điểm bám gân ở thiếu niên từ 12 tuổi trở lên có đáp ứng không đầy đủ hoặc có băng chứng cho thấy không dung nạp với các thuốc điều trị thông thường.
Enbrel chưa được nghiên cứu ở trẻ em dưới 2 tuổi.

Viêm khớp vảy nến [1] Điều trị viêm khớp vảy nến thể hoạt động và tiến triển ở người lớn khi đáp ứng không đầy đủ với trị liệu sử đụng các thuộc điều trị cơ bản (DMARDs) trước đó. Enbrel cho thấy cải thiện chức năng vận động ở bệnh nhân viêm khớp vảy nến và làm giảm tỉ lệ tiền triển của tổn thương khớp ngoại biên khi đánh giá bằng X-quang ở nhóm bệnh nhân viêm đa khớp dạng thấp đối xứng.
Viêm cột sống dính khớp (Axial spondyloarthritis) [1]

*Viêm cột sống dính khớp (Ankylosing spondylitis, AS)
Điều trị cho bệnh nhân người lớn bị viêm cột sống dính khớp thể hoạt động nghiêm trọng có đáp ứng không đầy đủ với phương pháp trị liệu thông thường.
*Viêm cột sống dinh khớp thê cột sống (thể trục) không chẩn đoán được bằng hình ảnh X-quang
Điều trị cho bệnh nhân người lớn bị viêm cột sống dính khớp nặng không chẩn đoán được bằng hình ảnh X-quang và có các dấu hiệu viêm rõ ràng thể hiện qua bằng chứng, tăng protein phản ứng C (C-reactive protein, CRP) và/hoặc chụp cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging, MRI), có đáp ứng không đầy đủ với các thuốc chống viêm không steroid (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs).

Viêm khớp vẩy nến, viêm cột sống dính khớp và viêm cột sống dính khớp thể cột sống không chẩn đoán được bằng hình ảnh X-quang: liều khuyến nghị là 25 mg Enbrel dùng một tuần hai lần hoặc 50 mg dùng một tuần một lần, Đối với tất cả các chỉ định nêu trên, theo dữ liệu đã có sẵn thì thông thường bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng trong vòng 12 tuần điều trị. Cần đánh giá lại cẩn thận có nên tiếp tục điều trị hay không nếu bệnh nhân không đáp ứng trong khoảng thời gian đó.

Bệnh mảng vẩy nến [1] Điều trị cho bệnh nhân người lớn bị mảng vảy nến mức độ từ vừa đến nặng, không đáp ứng, hoặc bị chống chỉ định, hoặc không dung nạp với các thuốc điều trị toàn thân khác, bao gồm cyclosporine, methotrexate hoặc psoralen và tia tử ngoại A (PUVA)).
Bệnh mảng vảy nến ở trẻ em
Điều trị bệnh mảng vảy nến mạn tính nặng ở trẻ em và thiếu niên từ 6 tuổi trở lên khi không thể kiêm soát đây đủ hoặc không dung nạp với các trị liệu điều trị toàn thân khác hoặc quang trị liệu.

Liều khuyến nghị của Enbrel là 25 mg dùng một tuần hai lần hoặc 50 mg dùng một tuần một lần. Cũng có thể dùng liều 50 mg một tuần hai lần cho tới tối đa 12 tuần, sau đó nếu cần thiết tiếp tục dùng liều 25 mg một tuần hai lần hoặc 50 mg một tuần một lần. Cần tiếp tục điều trị bằng Enbrel cho đến khi bệnh thuyên giảm, tối đa là cho tới 24 tuần. Việc tiếp tục trị liệu này sau 24 tuần có thể phù hợp cho một số bệnh nhân người lớn. Cần ngưng điều trị ở bệnh nhân không có đáp ứng sau 12 tuần. Nếu dược chỉ định điều trị lại bằng Enbrel, cần tuân thủ hướng dẫn tương tự về thời gian điều trị. Liều dùng là 25 mg một tuần hai lần hoặc 50 mg một tuần một lần.

Trong đó, chỉ định mới nhất của etanercept là điều trị bệnh mảng vẩy nến ở trẻ em được FDA chấp thuận vào 4/11/2016

2.2. Dùng off-label: [2]

– Bệnh ghép chống chủ cấp (dùng kết hợp với methyl prednisolone)
– Bệnh Behcet
– Bệnh viêm tuyến mồ hôi mủ {Hidradenitis suppurativa)
– Bệnh Kawasaki
– Bệnh Pemphigu

3.Tác dụng phụ thường gặp

Rất thường gặp (≥1/10)
– Nhiễm khuẩn (bao gồm nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm phế quản, viêm bàng quang, nhiễm khuẩn da) [1] – Phản ứng tại chỗ tiêm (bao gồm sung huyết, ngứa, đau và sưng) [1] Thường gặp (≥1/100 đến 1/10)
– Phản ứng dị ứng, hình thành kháng thể tự miễn [1] – Ngứa [1] – Sốt [1]

Phản ứng tại vị trí tiêm
Bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng điều trị bằng Enbrel có tỉ lệ phản ứng tại vị trí tiêm (hồng ban và/hoặc ngứa, đau, sưng) cao hơn đáng kế so với nhóm dùng giả được. Tần suất phản ứng tại vị trí tiêm cao nhất trong tháng đầu tiên và giảm dần. Trong các thử nghiệm lâm sàng, các phản ứng này nhìn chung chỉ kéo dài một thời gian ngắn với thời gian trung bình là 4 ngày. Một số bệnh nhân bị phản ứng tại vị trí tiêm cũng đã từng bị phản ứng tại các vị trí tiêm trước đó.
Trong kinh nghiệm hậu mãi, chảy máu tại vị trí tiêm và bầm tím được ghi nhận có liên quan đến điều trị bằng Enbrel.

Nhiễm khuẩn
Nhiễm khuẩn nặng và gây tử vong đã được báo cáo, các tác nhân gây bệnh được báo cáo bao gồm vi khuẩn, mycobaeteria (bao gồm vi khuẩn lao), virus và nấm. Nhiễm khuẩn cơ hội cũng được báo cáo bao gồm nhiễm nấm xâm lấn, nhiễm ký sinh trùng (protozoa), virus (bao gồm herpes zoster), nhiễm khuẩn (bao gồm Listeria va Legionella, và nhiễm mycobacteria thể không điển hình). Các trường hợp bị nhiễm nấm xâm lấn được báo cáo nhiều nhất bao gồm Candida. Pneumoacystis, Aspergillus va Histoplasma.
Trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, tỉ lệ nhiễm khuẩn nghiêm trọng (gây tử vong, đe dọa tính mạng, cần nhập viện hoặc cần truyền kháng sinh tĩnh mạch) và nhiễm khuẩn không nghiêm trọng là tương tự giữa nhóm dùng Enbrel và giả được khi hiệu chỉnh theo thời gian dùng thuốc/giả được. Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên là nhiễm khuẩn không nghiêm trọng được báo cáo phổ biến nhất.
Dữ liệu từ nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết đưa ra giả thuyết rằng điều trị Enbrel có thể làm tăng tỉ lệ tử vong ở những bệnh nhân này.

U ác tính và rồi loạn tăng sinh lympho bào:
Báo cáo về u ác tính ảnh hưởng đến nhiều vị trí khác nhau đã được ghi nhận trong giai đoạn hậu mãi. Đã có báo cáo về u ác tính trong một thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân điều trị bệnh u hạt Wegener.

Tự kháng thể
Trong thử nghiệm có đối chứng, tỉ lệ bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng nhân mới ( 1:40), kháng thể ADN kháng chuỗi kép mới và kháng thể kháng cardiolipin mới tăng lên khi so sánh với nhóm dùng giả được. Chưa biết ảnh hưởng của việc điều trị Enbrel trong thời gian dài đến sự phát triển bệnh tự miễn. Đã có các báo cáo hiếm gặp trên bệnh nhân, bao gồm cả những người có yếu tố dạng thấp rheumatoid arthritis (RA) dương tính, đã xuất hiện các tự kháng thể liên quan đến hội chứng giống lupus hoặc có mẩn đỏ tương tự như lupus da bán cấp hoặc lupus hình đĩa theo các biểu hiện lâm sàng hoặc sinh thiết

4.Quá liều

Chưa xác lập được liều dung nạp tối đa của etanercept trên người. Tiêm tĩnh mạch liều lên tới 60 mg/m” cho người tình nguyện khỏe mạnh trong nghiên cứu nội độc tổ trong máu không đưa ra bằng chứng về giới hạn liều do độc tính. Mức liều cao nhất được đánh giá trên bệnh nhân viêm khớp là liều tiêm tĩnh mạch 32 mg/m2 tiếp theo là tiêm dưới da 16 mg/m2 (tương đương khoảng 25mg) dùng 2 lần tuần. [1] Etanercept không gây tử vong hoặc các dấu hiệu nhiễm độc đáng kể nào trên chuột nhắt và chuột cống khi dùng liều đơn tiêm dưới da 2000 mg/kg hoặc liều đơn tiêm tĩnh mạch 1000 mg/kg. Etanercept không thể hiện độc tính giới hạn liều hoặc độc tính cơ quan đích trên khỉ cynomolgus dùng liều tiêm dưới da 15mg/kg, 2 lần/tuân từ 4 đến 26 tuần, nồng độ thuốc trong huyết thanh tính theo điện tích đưới đường cong là cao hơn 27 lần so với trên người khi dùng liều khuyến cáo là 25 mg. [1] Không ghi nhận độc tính giới hạn liều trong thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân viêm khớp dạng thâp. [1] Chưa có thuốc giải độc cho etanercept. [1]

5.Tương tác thuốc

Điều trị động thời với abatacept: Trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, dùng đồng thời abatacept va Enbrel làm tăng tỉ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng. Sự kết hợp giữa 2 thuốc này không chứng minh được lợi ích lâm sàng do đó không nên kết hợp [1] Điều trị đồng thời với sufasalasin: Trong một nghiên cứu lâm sàng so sánh bệnh nhân dùng liều sulfasalazi đã xác lập, và nhóm bệnh nhân dùng thêm Enbrel, bệnh nhân ở nhóm dùng kết hợp bị giảm đáng kế số lượng bạch cầu so với 2 nhóm dùng Enbrel hoặc sulfasalazin đơn trị. Chưa biết ý nghĩa lâm sàng của tương tác này. [1] Cyclophosphamide: Không nên dùng đồng thời enbrel vs cyclophosphamide [4]

Không có tương tác
Chưa ghi nhận tương tác giữa Enbrel với glucocorticoid, salicylate (ngoại trừ sulfasalazin), các thuốc chống viêm không steroid. thuốc giảm đau hoặc methotrexate trong thử nghiệm lâm sàng với các bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp. Methotrexat không có tác động trên dược động học của Enbrel. Không ghi nhận tương tác dược động học thuốc-thuốc trong các nghiên cứu với digoxin va warfarin. [1]

6.Đối tượng đặc biệt

Phụ nữ có thai và cho con bú:
Chưa xác lập được tính an toàn khi sử dụng Enbrel cho phụ nữ có thai. [1] Pregnancy Category B [4] Chỉ dùng Enbrel trong thời gian mang thai nếu thật cần thiết. Chưa có dữ liệu tiền lâm sàng về độc tính trước và sau khi sinh của etanercept cũng như tác động của etanercept trong thời gian mang thai và trên khả năng sinh sản. [1] Nghiên cứu về độc tính trong quá trình phát triển thuốc được tiến hành trên chuột và thỏ. Phơi nhiễm toàn thân của chuột và thỏ đánh giá theo điện tích dưới đường cong (AUC) của etanercept cao hơn 21 dến 25 lần so với sử dụng thuốc trên người ở liều thông thường là 50 mg/tuần và xấp xỉ khoảng từ 10 đến 13 lần so với sử dụng thuốc trên người ở liều tối đa khuyến cáo của etanercept là 50mg x 2 lần/tuần (trong bệnh vảy nến). [1] Chưa có bằng chứng về tác hại trên thai nhi của chuột hoặc thỏ cũng như chuột sơ sinh do etanercept. Các nghiên cứu về sinh sản trên động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được phản ứng trên người. [1] Etanercept đi qua nhau thai và được phát hiện trong huyết thanh của trẻ sơ sinh có mẹ đã điều trị bằng Enbrel khi mang thai. Chưa rõ tác động về mặt lâm sàng của việc này, tuy nhiên, trẻ sơ sinh có thể bị tăng nguy cơ nhiễm khuẩn. Nhìn chung, không nên sử dụng vắc xin sống cho trẻ nhũ nhi trong 16 tuần sau khi người mẹ dùng liều Enbrel cuối cùng. [1] Chưa có nghiên cứu về tính an toàn khi sử dụng Enbrel cho phụ nữ cho con bú. Etanercept được báo cáo là có tiết qua sữa mẹ sau khi được tiêm dưới da. Ở chuột cống cho con bú, khi tiêm dưới da, etanercept bài tiết qua sữa và có trong huyết thanh của chuột con. Vì globulin miễn dịch và nhiều thuốc có thể bài tiết qua sữa mẹ, cần cân nhắc khi quyết định ngừng cho con bú hay ngừng dùng Enbrel trong thời gian cho con bú. [1]

Người lớn tuổi ( 65 tuổi): [1] Không cần điều chỉnh liều. Liều lượng và cách dùng tương tự như cho người lớn từ 18-64 tuổi.

Trẻ em:
Viêm khớp tư phát thiếu niên [1] Liều khuyến nghị là 0,4 mg/kg (tối đa 25 mg mỗi liễu) một tuần hai lần bằng cách tiêm dưới da cách nhau 3-4 ngày giữa các liều dùng hoặc 0,8 mg/kg (tối đa 50 mg mỗi liều) một tuần một lần.
Cần xem xét ngưng đùng thuốc điều trị ở bệnh nhân không đáp ứng sau 4 tháng.
Chưa có thử nghiệm lâm sảng chính thức nào được tiến hành trên trẻ em từ 2 đến 3 tuổi. Tuy nhiên, từ một số dữ liệu về tính an toàn từ cơ sở dữ liệu theo dõi bệnh nhân cho thấy tính an toàn ở trẻ em từ 2 đến 3 tuổi tương tự như tính an toàn quan sát được ở người lớn và trẻ em từ 4 tuổi trở lên khi dùng liều 0,8 mg/kg tiêm dưới da hàng tuần
Nhìn chung, Enbrel không được sử dụng ở trẻ em dưới 2 tuổi trong chỉ định điều trị viêm khớp tự phát thiêu niên.
Mảng vảy nến ở trẻ em (từ 6 tuổi trở lên) [1] Liều khuyến nghị là 0,8 mg/kg (tối đa 50 mg mỗi liều) một tuần một lần cho tới tối đa 24 tuần. Cân ngưng dùng thuốc cho bệnh nhân không đáp ứng sau 12 tuân.
Nếu được chỉ định điều trị lại bằng Enbrel, cần tuân thủ hướng dẫn trên về thời gian điều trị, Liều lượng là 0,8 mg/kg (tôi đa 50 mg mỗi liêu) một tuần một lần.
Nhìn chung. Enbrel không được sử dụng ở trẻ em dưới 6 tuổi trong chỉ định điều trị mảng vảy nến.
*Tác dụng không mong muốn: [1] Nói chung, các tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân nhi cũng tương tự trên người trưởng thành về các loại tác dụng phụ cũng như tần suât gặp.
Nhiễm khuân là tác dụng không mong muốn phổ biến nhất trên bệnh nhân nhi dùng Enbrel và xảy ra với tỉ lệ tương đương ở nhóm dùng giả được.
Các loại nhiễm khuẩn được báo cáo trên bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên nói chung là nhẹ và giống với các loại nhiễm khuẩn trên bệnh nhân nhi ngoại trú. Trong thử nghiệm lâm sàng, có 2 trường hợp bị thủy đậu với các dấu hiệu và triệu chứng như viêm màng não vô khuẩn được báo cáo trên bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên dùng Enbrel.
Có 4 báo cáo về hội chứng hoạt hóa đại thực bào ở các thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân viêm khớp tự phát thiêu niên.

Người suy thận
Không cần điều chỉnh liều[1] Người suy gan
Không cần điều chỉnh liều[1]

7.Theo dõi khi dùng thuốc

– Bệnh nhân cần được đánh giá về tình trạng nhiễm khuẩn trước, trong và sau khi điều trị bằng enbrel (bao gồm lao tiềm ẩn, viêm gan B,..) [1] – Cần theo dõi chặt chế những bệnh nhân xuất hiện nhiễm khuân mới trong khi đang điều trị với etanercept. Ngừng dùng thuốc nếu bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nặng. Cần thận trọng khi dùng Enbrel ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm khuẩn mạn tính hoặc tái phát hoặc những bệnh nhân có khuynh hướng dễ bị nhiễm khuẩn. [1] – Trước khi tiến hành điều trị bằng Enbrel, tất cả bệnh nhân có nguy cơ bị lao đều phải được đánh giá để biết được tình trạng bị nhiễm lao thể hoạt động hay tiềm ẩn. Cần điều trị dự phòng nhiễm lao tiềm ẩn trước khi bắt đầu điều trị bằng Enbrel. Một số bệnh nhân khi xét nghiệm lao đã cho kết quả âm tính với lao tiềm ấn trước khi dùng Enbrel nhưng sau đó đã bị lao thể hoạt động. Bác sĩ phải theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh lao ở nhân dùng Enbrel, bao gồm cả những bệnh nhân khi xét nghiệm lao đã cho kết quả âm tính với lao tiềm ẩn. [1] – Bệnh nhân cũng cần được theo dõi dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng quá mẫn, u ác tính, và hội chứng giống lupus [2] – Bệnh nhân có tiền sử suy tim cũng cần được theo dõi trong suốt quá trình điều trị với etanercept [2]

8.Dạng bào chế

Bột đông khô và dung môi pha dung dịch tiêm dưới da. [1]

9.Cách dùng

Enbrel được dùng bằng cách tiêm dưới da. Bột Enbrel pha tiêm cần được pha trong 1ml dung môi trước khi dùng [1]

Enbrel phải được dùng với sự hướng dẫn và giám sát của bác sĩ. Bệnh nhân có thể tự tiêm nếu được phép của bác sĩ khi đã được huấn luyện về kỹ thuật tiêm và có sự theo dõi của bác sĩ.
Enbrel nên được pha trong điều kiện vô trùng với 1mL nước pha tiêm đi kèm. Trong quá trình pha Enbrel, dung môi phải được cho thật chậm vào ống thuốc. Có thể sẽ tạo bọt. Để tránh quá nhiều bọt, không nên lắc hay khuấy động mạnh. Nên xoay tròn nhẹ ống thuốc trong khi hòa tan. Thông thường thì sự hòa tan của Enbrel diễn ra dưới 10 phút. Dung dịch phải trong suốt và không màu.
Trước khi tiêm nên quan sát kỹ dung dịch để tìm xem có những phần tử nhỏ hay có màu bẩn hay không. Không nên tiêm nếu có màu hoặc có vẩn hay có những phần tử nhỏ còn sót lại. Rút dung dịch vào ống tiêm, lấy ra càng nhiều dung dịch càng tốt. Một ít bọt hay bong bóng có thể còn lại trong ống thuốc. Thể tích cuối cùng trong ống tiêm vào khoảng 1 mL.
Không thêm các chất trung gian vào dung dịch Enbrel và cũng không nên pha Enbrel với bất kỳ dung môi nào khác. Không lọc dung dịch trong khi pha hay trước khi tiêm.
Vị trí tiêm bao gồm đùi, vùng bụng hay chi trên. Nên luân phiên thay đổi vị trí tiêm. Các mũi tiêm mới nên cách chỗ tiêm cũ ít nhất 3 cm và không bao giờ tiêm vào vùng da mông, bị thâm tím, đỏ hay cứng.

10.Bảo quản

Enbrel bột pha tiêm phải được bảo quản trong tú lạnh ở nhiệt độ 2°C – 8°C (36°F – 46°F) trước khi pha
Không làm đông đá.
Khuyến cáo nên dùng ngay dung dich Enbrel sau khi pha.
Nếu không dùng ngay, dung dịch Enbrel đã pha phải được bảo quản trong ống ở nhiệt độ 2°C – 8°C (36°F – 46°F) trong tôi đa 6 giờ. Phải hủy bỏ dung dịch nêu không dùng trong 6 giờ. Sau khi lây thuốc trong tủ lạnh ra, nên đê dung dịch đạt nhiệt độ phòng trước khi tiêm. [1]

11.Chống chỉ định

Quá mẫn với etanercept hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc. [1] Nhiễm khuẩn huyết hoặc có nguy cơ nhiễm khuẩn huyết [1] Không nên bắt đầu điều trị Enbrel cho bệnh nhân bị nhiễm khuẩn tiến triển nghiêm trọng bao gồm cả nhiễm khuẩn mạn tính hoặc tại chỗ. [1] Khồng nên bắt đầu điều trị với etanercept khi đang có nhiễm khuẩn, bao gồm nhiễm lao (thể hoạt động hay thể tiềm ẩn), nhiễm herpre zoster thể hoạt động, viêm gan B hay C thể hoạt động hay mạn tính và nhiễm nấm xâm lấn thể hoạt động

12.Thận trọng

FDA BOXED WARNINGS
*Nhiễm khuẩn (bao gồm nhiễm lao):[1] [2]
Các nhiễm khuẩn nặng, bao gồm nhiễm khuẩn huyết và lao (tuberculosis, TB), đã được báo cáo xuất hiện khi sử dụng Enbrel. Một số trường hợp nhiễm khuẩn đã dẫn đến tử vong. Những trường hợp này là nhiễm khuẩn do vi khuẩn, mycobacteria, nấm, virus và ký sinh trùng (kể cả protozoa). Đã có báo cáo về nhiễm khuẩn cơ hội (bao gồm nhiễm listeria va legionella). Cần theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân xuất hiện nhiễm khuân mới trong khi đang điều trị với etanercept. Ngừng dùng thuốc nếu bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nặng. Cần thận trọng khi dùng Enbrel ở bệnh nhân có tiền sử nhiễm khuẩn mạn tính hoặc tái phát hoặc những bệnh nhân có khuynh hướng dễ bị nhiễm khuẩn.
Bệnh nhân cần được đánh giá về tình trạng nhiễm khuẩn trước, trong và sau khi điều trị bằng Enbrel. Cần lưu ý răng thời gian bán thải của etanercept là 80 giờ (độ lệch chuẩn 28 giờ; dao động từ 7 đên 300 giờ).
Nhiễm khuẩn cơ hội, bao gồm nhiễm nấm xâm lấn đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng Enbrel. Trong một số trường hợp, nhiễm nấm và các nhiễm khuẩn cơ hội khác không được phát hiện khiến cho việc điều trị bị chậm trễ, đôi khi dẫn đến tử vong. Trong nhiều báo cáo, bệnh nhân cũng dùng đồng thời nhiều thuốc khác bao gồm cả thuốc ức chế miễn dịch. Khi đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn của bệnh nhân, bác sĩ cần xem xét nguy cơ của bệnh nhân trước các bệnh nhiễm khuẩn cơ hội liên quan (ví dụ: phơi nhiễm các loại nấm địa phương gây bệnh).
*Bệnh lao: [1] [2] [3]
Bệnh lao (bao gồm các dạng lao ngoài phối hoặc lao lan tỏa) đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng các tác nhân kháng TNF, trong đó có Enbrel. Bệnh lao có thể do vi khuẩn lao đang ở thể tiềm ẩn hoạt động lại hoặc do bị nhiễm mới.
Trước khi tiến hành điều trị bằng Enbrel, tất cả bệnh nhân có nguy cơ bị lao đều phải được đánh giá để biết được tình trạng bị nhiễm lao thể hoạt động hay tiềm ẩn. Cần điều trị dự phòng nhiễm lao tiềm ẩn trước khi bắt đầu điều trị bằng Enbrel. Một số bệnh nhân khi xét nghiệm lao đã cho kết quả âm tính với lao tiềm ấn trước khi dùng Enbrel nhưng sau đó đã bị lao thể hoạt động. Bác sĩ phải theo dõi các đấu hiệu và triệu chứng của bệnh lao ở nhân dùng Enbrel, bao gồm cả những bệnh nhân khi xét nghiệm lao đã cho kết quả âm tính với lao tiềm ẩn. Cần tham khảo các hướng dẫn tại địa phương về bệnh lao. Tỉ lệ nhiễm lao ở bệnh nhân viêm khớp đạng thấp có xu hướng tăng.
*U ác tính và rối loạn tăng sinh lympho: [1] [2]
U hạch ác tính và bệnh lý huyết học ác tính (ngoại trừ ung thư da)
Đã nhận được các báo cáo về các khối u ác tính trên các vị trí khác nhau trong giai đoạn hậu mãi. Trong nhiều nghiên cứu lâm sàng có đối chứng về đối kháng TNF, phần lớn các ca u lympho được ghi nhận ở bệnh nhân dùng một thuốc đối kháng TNF so với nhóm chứng. Tuy nhiên, tần suất xảy ra rất hiếm và giai đoạn theo dõi đối với bệnh nhân nhóm chứng ngắn hơn bệnh nhân điều trị bằng thuốc đối kháng TNF. Các trường hợp ung thư máu đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc đối kháng TNF. Nguy cơ u lympho và ung thư máu tăng lên ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp kèm theo các bệnh viêm tiến triển trong thời gian dài, những tình trạng này gây khó khăn trong việc đánh giá nguy cơ.
Phân tích tương quan ngẫu nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng về bệnh viêm khớp dang thấp và Enbrel không khẳng định cũng như không loại trừ khả năng tăng nguy cơ xuất hiện u ác tính.
U ác tính (đặc biệt là u lympho Hodgkin va không Hodgkin) đã được báo cáo trên trẻ em và thanh thiếu niên điều trị bằng chất đối kháng TNF, trong đó có Enbrel, một số trường hợp gây tử vong. Phần lớn các bệnh nhân này đều đang dùng đồng thời chất ức chế miễn dịch. Dựa trên những kiến thức hiện nay, không loại trừ nguy cơ bị u lympho, u hạch ác tinh hoặc bệnh lý huyết học ác tính ở bệnh nhân điêu trị bằng thuốc kháng TNF.
*Ung thư da
Ung thư da hắc tổ và ung thư da không hắc tố (Non-melanoma skin care – NMSC) được báo cáo trên bệnh nhân dùng các chất đối kháng TNF, trong đó có Enbrel. Các trường hợp ung thư biểu mô tế bào Merkel đã được báo cáo nhưng rất hiếm gặp ở bệnh nhân điều trị bằng Enbrel. Khuyến cáo kiểm tra da định kỳ cho tất cả các bệnh nhân có nguy cơ ung thự da. Tổng hợp các kết quả của nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với Enbrel cho thấy số trường hợp bị ung thư da không hắc tổ ở nhóm dùng Enbrel cao hơn nhóm chứng, đặc biệt là trên bệnh nhân bị bệnh vảy nến.

Khác: [1]

Viêm gan B tái hoạt động:
Viêm gan B tái hoạt động đã được báo cáo ở bệnh nhân trước đó đã bị nhiễm virus viêm gan B và dùng đồng thời các tác nhân kháng TNF, bao gồm Enbrel. Phần lớn các báo cáo này đã xảy ra ở bệnh nhân dùng đồng thời cả các thuốc ức chế miễn dịch khác, các thuốc này cũng có thể góp phần làm hoạt hóa virus viêm gan B. Bệnh nhân có nguy cơ viêm gan B cần được đánh giá về bằng chứng nhiễm virus viêm gan B trước khi dùng trị liệu kháng TNF.
Cần thận trọng khi dùng Enbrel ở bệnh nhân trước đó đã bị nhiễm virus viêm gan B. Những bệnh nhân này cần được theo dõi về các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh nhiễm virus viêm gan B thê hoạt động.
Làm trầm trọng hơn tình trạng viêm gan C:

Đã có báo cáo về tình trạng viêm gan C nặng hơn ở bệnh nhân dùng Enbrel mặc dù mối quan hệ nhân quả với Enbrel chưa được xác lập.
Điều trị đồng thời với anakinra: Dùng đồng thời Enbrel và anakinra có thể tăng nguy cơ nhiễm khuẩn nặng và giảm bạch cầu trung tính. Sự kết hợp 2 thuộc này chưa chứng minh được lợi ích trên mặt lâm sàng nên khuyến cáo không nên dùng
Điểu trị đồng thời với abatacept: Trong các nghiền cứu lâm sàng, dùng đồng thời abatacept và Enbrel làm tăng tần suất xuất hiện các tác dụng phụ nghiêm trọng. Sự kết hợp 2 thuốc này chưa chứng minh được lợi ích lâm sàng nên khuyến cáo không nên dùng
U hạt Wegener:
Trong nghiên cứu đối chứng với giả dược gồm 180 bệnh nhân bị bệnh u hạt Wegener, dùng thêm Enbrel vào liệu trình điều trị chuẩn (bao gồm cyclophosphamid va steroid liều cao) không tạo hiệu quả cao hơn so với liệu trình điều trị chuẩn đơn thuần. Tỉ lệ bị các khối u ác tính nhiều loại không phải ở da cao hơn đáng kế trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng Enbrel so với nhóm chứng. Việc dùng Enbrel trong điều trị u hạt Wegener không được khuyến cáo.
Viêm gan do rượu:
Trong nghiên cứu 48 bệnh nhân nhập viện bị viêm gan từ vừa đến nặng do rượu (thang điểm mô hình bệnh gan giai đoạn cuối (Model of End-stage Liver Disease (MELD)) = 25) điều trị bằng Enbrel hoặc giả dược, thì Enbrel không có hiệu quả và tỉ lệ tử vong ở nhóm dùng Enbrel cao hơn đáng kể sau 6 tháng. Tỉ lệ nhiễm khuẩn ở nhóm dùng Enbrel cũng cao hơn. Không nên dùng Enbrel cho bệnh nhân điều trị viêm gan do rượu. Bác sỹ cần thận trọng khi dùng Enbrel cho bệnh nhân bị viêm gan do rượu ở mức độ từ vừa đến nặng.
Trong trường hợp dùng Enbrel dang bột và dụng môi pha tiêm: Nắp cao su của xi lanh đựng dung môi có chứa latex (cao su thiên nhiên khô). Bệnh nhân hoặc người chăm sóc cần được bác sỹ tư vấn trước khi dùng thuốc nếu Enbrel được dùng cho người được biết đến hoặc có nguy cơ quá mẫn với latex
Phản ứng dị ứng:
Đã có báo cáo phan ứng dị ứng với Enbrel. Nếu gặp bất kỳ phản ứng phản vệ hoặc dị ứng nghiêm trọng nào, ngừng sử dụng Enbrel ngay
Ức chế miễn dịch:
Liệu trình điều trị kháng TNF, bao gồm Enbrel, có thể ảnh hưởng đến khả năng để kháng với nhiễm khuẩn và u ác tính vì TNF làm trung gian cho phản ứng viêm và điều hòa các đáp ứng miễn dịch tế bào.
Các phản ứng huyết học:
Đã có một vài báo cáo về giảm toàn thể huyết cầu (hiểm gặp) và thiếu máu bất sản (rất hiếm gặp) ở bệnh nhân được điều trị bằng Enbrel, một số trường hợp gây tử vong. Cần thận trọng khi dùng Enbrel cho bệnh nhân có tiền sử bị rối loạn huyết học. Tất cả bệnh nhân cần được thông báo là nếu họ có dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý về rối loạn huyết học hay nhiễm khuẩn (ví dụ: sốt dai dẳng, đau họng, bầm tím, chảy máu, xanh xao) trong khi dùng Enbrel, phải thông báo với bác sỹ ngay lập tức. Các bệnh nhân này phải được xét nghiệm công thức máu ngay, nếu đã xác định có rối loạn huyết học, cần ngừng ngay etanercept.
Sự hình thành kháng thể tự miễn
Điều trị bằng Enbrel có thể liên quan đến sự hình thành kháng thể tự miễn
Tiêm chủng
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi, có kiểm soát, đối chứng với giả dược trên bệnh nhân viêm khớp vảy nến, 184 bệnh nhân cũng được tiêm chủng với vắc xin polysaccharid đa trị chống phế cầu vào tuần thứ 4. Trong nghiên cứu này, hầu hết các bệnh nhân viêm khớp vẩy nến được điều trị với Enbrel có khả năng tăng đáp ứng có hiệu quả của tế bào miễn dịch B đối với vắc xin đa trị chống phế cầu, nhưng định lượng hơi thấp hơn và một vài bệnh nhân lại có định lượng cao hơn hai lần so với những bệnh nhân không được điều trị với Enbrel. Ý nghĩa lâm sàng của hiện tượng này vẫn chưa được rõ. Không nên tiêm vắc xin sống trong quá trình đang điều trị bằng Enbrel. Nếu có thể, những bệnh nhân nhi nên được tiêm ngừa tối đa theo hướng dẫn tiêm phòng hiện nay trước khi bắt đầu điều trị bằng Enbrel.

Rối loạn thần kinh
Mặc dù chưa có thử nghiệm lâm sàng đánh giá trị liệu Enbrel trên bệnh nhân đa xơ cứng, các thử nghiệm lâm sàng về các chất đối kháng TNF khác với đối tượng bệnh nhân này cho thấy có sự gia tăng mức hoạt hóa của bệnh. Hiếm gặp một vài báo cáo về rối loạn mất myelin ở hệ thần kinh trung ương (central nervous system, CNS) ở bệnh nhân điều trị bằng Enbrel. Ngoài ra, các báo cáo về bệnh đa thần kinh mất myelin ở ngoại biên (bao gồm cả hội chứng Guillain-Barré) cũng rất hiếm gặp. Cần đánh giá cẩn thận lợi ích/ nguy cơ, bao gồm đánh giá về thần kinh khi kê đơn Enbrel để điều trị cho những bệnh nhân đã từng hoặc mới khởi phát bệnh mất myelin hoặc những người có nguy cơ cao bị bệnh này
Suy tim sung huyết
Đã có một số báo cáo hậu mãi về tình trạng suy tim sung huyêt trở nên nặng hơn, có hoặc không xác định được yếu tổ tác động trên bệnh nhân dùng Enbrel. 2 nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn đánh giá việc sử dụng Enbrel trong điều trị suy tim sung huyết đã kết thúc sớm vì không có hiệu quả. Mặc dù chưa có kết luận, dữ liệu từ một trong những thử nghiệm này đưa ra khả năng bệnh suy tim sung huyết có thể trở nặng hơn ở những bệnh nhân dùng Enbrel. Ngoài ra, một thử nghiệm lâm sàng đánh giá việc sử dụng infliximab (một kháng thể đơn dòng kết hợp với TNF-alpha) trong điều trị suy tim sung huyết bị kết thúc sớm do tăng tỉ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân điều trị infliximab. Bác sỹ cần cân nhắc khi dùng Enbrel cho bệnh nhân bị suy tim sung huyết.
Giảm đường huyết ở bệnh nhân đang điều trị đái tháo đường
Đã có báo cáo về tình trạng giảm đường huyết sau khi bắt đầu dùng Enbrel cho bệnh nhân dùng thuôc điều trị đái tháo đường, có thể cần phải giảm lượng thuộc điều trị đái tháo đường trong một sô trường hợp.
Bệnh viêm ruột ở bệnh nhân viêm khớp tự phát thiéu niên
Đã có báo cáo về bệnh viêm ruột trên bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên điều trị bằng Enbrel, Enbrel không có hiệu quả trong điều trị bệnh viêm ruột. Mối quan hệ nhân quả với Enbrel còn chưa rõ ràng vì các biêu hiện lâm sàng của viêm ruột cũng được ghi nhận trên các bệnh nhân viêm khớp tự phát thiêu niên không được điều trị.

Tài liệu tham khảo:
1. Bộ Y Tế, Cục quản lý dược, Enbrel, ngày cập nhật 6/2014, ngày truy cập 23/8/2020, link
2. Pan A, Gerriets V. Etanercept. [Updated 2020 Aug 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK545252/
3. Trung tâm DI & ADR quốc gia, Nguyễn Phương Thúy, “Cảnh báo về nguy cơ mắc bệnh lao khi sử dụng thuốc ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF-alpha)”, ngày truy cập 24/8/2020, link
4. FDA, revised 12/2012, Enbrel (etanercept) label, ngày truy cập 24/8/2020, link