1. Định nghĩa về thuật ngữ “triệu chứng GERD kháng trị” và “GERD kháng trị”

· Thuật ngữ “triệu chứng GERD kháng trị” (refractory GERD symptoms) là triệu chứng dai dẵng dù điều trị, ở bệnh nhân có bằng chứng khách quan GERD trước đó (viêm thực quản trào ngược, hẹp thực quản, barret’s thực quản đoạn dài hoặc tiếp xúc axid bất thường tại niêm mạc thực quản/ được thực hiện sau khi ngưng liệu pháp trào ngược)

· Thuật ngữ “GERD kháng trị” (Refractory GERD) được định nghĩa là bằng chứng khách quan GERD dai dẵng dù điều trị. Theo đồng thuận Lyon bằng chứng khách quan GERD bao gồm: viêm thực quản trào ngược LA C/D, hẹp thực quản, barret thực quản đoạn dài (> 3cm) hoặc thời gian tiếp xúc axid thực quản bất thường (AET >6% trong tổng thời gian pH <4)

· Triệu chứng GERD kháng trị (refractory GERD symptoms) được định nghĩa là triệu chứng GERD đáp ứng một phần (giảm ít hơn 50% về tần suất và mức độ nặng triệu chứng) hoặc không đáp ứng với liều cơ bản PPI ít nhất 8 tuần điều trị ở bệnh nhân có bằng chứng khách quan GERD trước đó

· Dựa vào những nghiên cứu ngẫu nhiên, khoàng 1/3 bệnh nhân GERD điều trị với PPI liều chuẩn không đáp ứng hoặc đáp ứng 1 phần (sau 8 tuần) về lâm sàng và kết quả nội soi

· Các yếu tố nguy cơ gây GERD kháng trị như thoát vị khe hoành lớn, béo phì, dãn cơ vòng thực quản dưới thoáng qua

· Liệu pháp ức chế axid không tối ưu là cơ chế sinh lý bệnh quan trọng ở bệnh nhân GERD kháng trị. Bệnh nhân cần tuân thủ điều trị tối ưu hóa PPI như: (1) sử dụng 2 lần/ngày, (2) sử dụng trước ăn 30-60 phút, (3) Kết hợp H2-receptor antagonist giảm tiết axid ban đêm (có thể không hiệu quả lâu dài)

· Yếu tố gen và chuyển hóa có thể làm thay đổi đáp ứng với liệu pháp PPI. Khi tình trạng không tuân thủ điều trị được loại trừ => kiểm soát axid không hiệu quả có thể do sự khác nhau về con đường chuyền hóa của PPI. Một PPI chuyển hóa nhanh có thể không đạt đủ nồng độ ức chế axid trong huyết thanh. Genotype chuyển hóa nhanh qua CYP2C19 là yếu tố nguy cơ kháng trị PPI ở bệnh nhân GERD với viêm thực quản

· Các yếu tố tâm lý như stress, trầm cảm, lo lắng giữ vai trò quan trọng trong triệu chứng trào ngược dai dẵng

2. Chẩn đoán xác đinh và chẩn đoán phân biệt GERD kháng trị:

· Bệnh nhân GERD với triệu chứng điển hình hoặc không điển hình (đau ngực không do tim, triệu chứng ngoài thực quản) dai dẳng dù điều trị PPI => can thiệp thêm nhằm đánh giá: rối loạn thực quản chức năng, rối loạn nhu động thực quản, nguyên nhân khác từ hầu họng, thanh quản và phổi

· Viêm thực quản Los Angeles Grade B/C/D ghi nhận trên nội soi mặc dù đã tối ưu hóa điều trị PPI => GERD kháng trị. Khoảng 20-30% bệnh nhân viêm thực quản còn triệu chứng sau điều trị PPI # 4 tuần. Khoảng 6.7% bệnh nhân viêm thực quản còn triệu chứng sau điều trị PPI # 8 tuần và khoảng 71.4% bệnh nhân có triệu chứng GERD kháng trị dù đang điều trị PPI không có viêm thực quản trên nội soi

· Bệnh nhân với triệu chứng tại thực quản và/hoặc ngoài thực quản dai dẳng dù đang điều trị PPI đồng thời chưa được chẩn đoán xác định GERD trước đây sẽ được nội soi thực quản dạ dày, đo pH thực quản hoặc đo trở kháng thực quản sau khi ngưng liệu pháp chống trào ngược nhằm xác định có hay không có tình trạng trào ngược bất thường.

· Bệnh nhân GERD (đã được xác định) với triệu chứng dai dẵng dù đang điều trị PPI => đo áp lực nhu động thực quản (esophageal manometry) và trở kháng-pH trong 24 (24-hour pH-impedance) (được thực hiên đồng thời với PPI) nhằm phân biệt GERD kháng trị với rối loạn chức năng thực quản

· Nếu trở kháng pH trong 24h bình thường và các đợt trào ngược trong giới hạn sinh lý bình thường => GERD kháng trị sẽ được loại trừ và triệu chứng chồng lắp với rối loạn chức năng thực quản được gợi ý.

· Đo trở kháng pH 24h (không ngưng PPI) nhằm phân biệt giữa GERD (đã được xác định bởi bất thường thời gian tiếp xúc axid thực quản-(AET) khi ngưng PPI và/hoặc viêm thực quản có ý nghĩa) và quá mẫn cảm trào ngược hoặc ợ nóng chức năng.

· Khoảng 10-15% bệnh nhân trào ngược có ăn mòn và 50% trào ngược không ăn mòn (NERD) vẫn còn triệu chứng mặc dù điều trị PPI. Tuy nhiên trào ngược bệnh lý dai dẵng không thường gặp

3. Thuật ngữ “quá mẫn trào ngược”và “ợ nóng chức năng”

· Quá mẫn cảm trào ngược: được xác định khi thời gian tiếp xúc với axid (AET) bình thường nhưng Chỉ số SI và SAP trong đo pH thực quản 24 giờ dương tính (Mối quan hệ giữa các triệu chứng và các đợt trào ngược có thể được đánh giá bằng SI và SAP)

· Ợ nóng chức năng: được xác định khi AET bình thường kết hợp SI, SAP âm tính

· Khi kết quả đo trở kháng pH không rỏ ràng => đo chỉ số sóng nhu động xảy ra sau phản xạ nuốt (post-reflux swallow-induced peristaltic wave- PSPW) và Trở kháng nền trung bình ban đêm (mean nocturnal baseline impedance-MNBI) có thể giúp xác định GERD kháng trị

4. Chẩn đoán phân biệt GERD kháng trị và rối loạn nhu động thực quản hoặc rối loạn nhai lại

· Ở bệnh nhân với triệu chứng GERD kháng trị => nhu động thực quản sẽ được đánh giá bằng đo áp lực với độ phân giải cao (high-resolution manometry:HRM). HRM có thể loại trừ rối loạn nhu động thực quản chính, và có thể giải thích bất thường vận động thân thực quản và đoạn nối dạ dày thực quản liên quan với trào ngược.

· Khi rối loạn nhai lại (rumination Disorder) gợi ý ở bệnh nhân trào ngược dai dẵng dù điều trị PPI => Đo áp lực và nhu động thực quản độ phân giải cao (high-resolution impedance manometry- HRIM) giúp chẩn đoán phân biệt giữa rối loạn nhai lại và GERD

5. Thực quản Barret’s

· Bệnh nhân thực quản Barret’s không điều trị, không triệu chứng => test cho trào ngược dai dẵng (trở kháng pH) với PPI không được khuyến cáo

· Khoảng 20-25% bệnh nhân BE có trào ngược dai dẵng được xác định bởi trở kháng pH dù liều PPI gấp đôi chuẩn.

· Ở bệnh nhân BE, liệu pháp PPI kéo dài có thể giảm tiến triển tới ung thư thực quản.

· Giảm cân có thể giảm thời gian tiếp xúc axid thực quản (AET) và triệu chứng trào ngược kể cả bệnh nhân không béo phì.

· Bệnh nhân GERD có triệu chứng sẽ được khuyến cáo thay đổi tư thế như: tránh ăn gần giấc ngủ, kê cao đầu giường ít nhất 20cm lúc ngủ, nằm nghiêng trái lúc ngủ

6. Tối ưu hoá điều trị ở bệnh nhân GERD kháng trị

· Sử dụng PPI hiệu quả hơn khi uống trước ăn, trước ăn sáng nếu liều 1 lần/ngày, và trước ăn sáng kết hợp trước ăn tối 30-60 phút nếu liều 2 lần/ngày.

· Nhóm bệnh nhân GERD kháng trị với viêm thực quản dai dẵng/nội soi hoặc thời gian tiếp xúc axid thực quản kéo dài dai dẵng (AET> 6%)/ đo pH thực quản => Tối ưu hóa điều trị PPI (tuân thủ PPI trước ăn 30-60p, liều cao PPI, PPI x 2 lần/ngày, hoặc sử dụng nhóm potassium-competitive acid blocker (P-CAB)

· Nhóm thuốc ức chế axid cạnh tranh kali (Potassium-competitive acid blockers- P-CABs) sử dụng ngày 1 lần kiểm soát axid dạ dày hiệu quả hơn và nhanh hơn bất kỳ PPI liều chuẩn 1 lần/ngày, có thể là lựa chọn ở bệnh nhân GERD kháng trị. Các P-CABs (revaprazan, tegoprazan, fexuprazan) đang được nghiên cứu ở các giai đoạn lâm sàng.

· Vonoprazan được nghiên cứu nhiều nhất và hiện tại được chấp thuận tại Nhật Bản cho điều trị loét dạ dày tá tràng, viêm thực quản, ngăn ngừa tổn thương dạ dày tá tràng do NSAID hoặc aspirin và điều trị tiệt trừ Hp. Vonoprazan 20 mg duy trì pH dạ dày >4 trong 63% thời gian trong ngày 1, và tăng tới 84% sau 7 ngày.

· H2R sử dụng thời gian ngắn trước ngủ có thể được xem xét ở bệnh nhân với triệu chứng trào ngược về đêm kháng trị (bằng chứng gián tiếp và hạn chế)

7. Baclofen và GERD kháng trị

· Baclofen đã được chứng minh hiệu quả ở bệnh nhân GERD kháng trị tuy nhiên tác dụng phụ nhiều thường giới hạn sử dụng

· GABA-B agonist baclofen cho thấy giảm triệu chứng trào ngược, giảm thời gian tiếp xúc axit thực quản (AET), giảm giãn thoáng qua cơ vòng thực quản dưới ở bệnh nhân GERD kháng trị PPI

· Cùng với giảm số đợt trào ngược và ợ nóng, Baclofen cũng đặc biệt hiệu quả ở bệnh nhân ợ hợi hoặc bệnh nhân ợ trớ kháng trị.

· Tuy nhiên tác dụng phụ như buồn ngủ, ngủ gà và sử dụng 3 lần/ngày cho điều trị tối ưu => baclofen khó dung nạp ở bệnh nhân GERD

8. Liệu pháp chưa cho thấy hiệu quả cần nghiên cứu thêm: như

· Kết hợp PPI với Prokinetics không cho thấy hiệu quả hơn khi sử dụng PPI đơn độc cho bệnh nhân với triệu chứng trào ngược kháng trị

· Vài nghiên cứu RCT ở Á châu cho thấy kết hợp thêm mosapride (a selective 5-HT4 receptor agonist) không cải thiện triệu chứng trào ngược hơn ở bệnh nhân với GERD kháng trị

· Reverexepride, cũng là một 5-HT4 receptor agonist cũng không cho thấy hiệu quả ở bệnh nhân GERD kháng trị trong 2 nghiên cứu RCT

· Prucalopride hiện tại chưa đủ nghiên cứu RCT để khẳng định hiệu quả, dù 1 nghiên cứu cắt ngang cho thấy hiệu quả