MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

Sau khi học xong, sinh viên có khả năng:
1. Trình bày được các đặc điểm cấu trúc của nhiễm sắc thể X
2. Trình bày được cơ chế của hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X
3. Trình bày được ảnh hưởng của bất hoạt nhiễm sắc v thể X trên sự di truyền bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X.

NHIỄM SẮC THỂ X

Nhiễm sắc thể X là một allosome.

Bộ nhiễm sắc thể của người có 23 cặp nhiễm sắc thể, gồm 22 cặp nhiễm sắc thể thường (autosome) và 1 cặp nhiễm sắc thể giới tính (allosome). Ở người nữ, cặp nhiễm sắc thể giới tính được tạo từ hai nhiễm sắc thể X tương đồng. Tuy nhiên, nhiễm
sắc thể X có qui luật hoạt động riêng, khác hẳn một cặp autosome.

Người nữ là nữ bởi họ không có nhiễm sắc thể Y, chứ không phải là do họ có thêm một nhiễm sắc thể X thứ nhì.

Nhiễm sắc thể X không có chức năng xác định giới tính. Chức năng này là của nhiễm sắc thể Y. Nhiễm sắc thể Y mang gene SRY, là gene quyết định việc tuyến sinh dục phát triển theo chiều hướng tinh hoàn. Có thể nói “nhiễm sắc thể Y là nhiễm sắc thể
nam”. Trái lại, nhiễm sắc thể X không chứa bất cứ gene nào quy định việc tuyến sinh dục phát triển thành buồng trứng. Vì thế, không thể nói “nhiễm sắc thể X là nhiễm
sắc thể nữ”. Người nữ là nữ bởi vì họ không có nhiễm sắc thể Y, chứ không phải là do họ có thêm một nhiễm sắc thể X thứ nhì.

Nhiễm sắc thể X chứa khoảng 1,000 gene.

Nhiễm sắc thể X có kích thước tương đối lớn, có một khối lượng bình sắc rộng và có một khối lượng dị sắc hẹp. Nói một cách khác, nhiễm sắc thể X liên quan đến rất nhiều biểu hiện gene. Đột biến của gene thuộc nhiễm sắc thể X có thể gây “bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X” (X-linked). Có hơn 60 bệnh di truyền liên kết với X đã được nhận diện. Di truyền của các bệnh này không tuân theo các định luật Mendel cho các bệnh lý di truyền theo autosome. Các qui luật di truyền các bệnh lý liên kết với nhiễm sắc thể X được giải thích bằng cơ chế biểu hiện gene một allele.

Các gene trên nhiễm sắc thể X là các gene với biểu
hiện một allele.

Qui luật Mendel chi phối tất cả các gene hoạt động theo cơ chế các cặp allele. Hầu hết các biểu hiện tính trạng đều tuân theo định luật di truyền của Mendel. Tuy nhiên, một số gene không tuân theo qui luật Mendel. Chúng là các gene với biểu hiện một allele. Đột biến gây bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X được xếp vào nhóm các tính trạng biểu hiện một allele. Hiện tượng nhiễm sắc thể X bị bất hoạt (X inactivation) là nguyên nhân dẫn đến tình trạng này.

LỆCH BỘI CỦA CẶP ALLOSOME VÀ CÁC NHẬN ĐỊNH QUAN TRỌNG

Nữ (45,X) và nam (46,XY) chỉ có một nhiễm sắc thể X.
Vì sao nữ (45,X) có bất thường về phát triển thể chất, còn nam (46,XY) có phát triển thể chất bình thường?

Như vậy một số loci nhiễm sắc thể Y phải có tương tác với một số loci nhất định trên nhiễm sắc thể X. Ở người nữ 46,XX thì các loci tương ứng nhiễm sắc thể X thứ nhì sẽ đóng vai trò này của nhiễm sắc thể Y

Hình 1: Bản đồ các gene liên quan đến các bệnh lý di truyền
có liên quan đến nhiễm sắc thể X. Lưu ý đến vùng gene có
nhiệm vụ bất hoạt nhiễm sắc thể X nằm ở lân cận trung thể
(X inactivation locus)
Nguồn: desertbruchid.net.

Nhiễm sắc thể Y chứa rất ít gene. Nhiễm sắc thể X chứa rất nhiều gene. Phần lớn các gene này không có allele tương đồng trên nhiễm sắc thể Y. Biểu hiện của các gene này có thay đổi theo số lượng của nhiễm sắc thể X không?

Vậy các allele này hoạt động như thế nào ở người nam, khi vắng mặt allele tương ứng? Và các allele này hoạt động như thế nào khi có mặt của allele tương đồng nằm trên nhiễm sắc thể X thứ nhì ở người nữ?

Cá thể có lệch bội nhiễm sắc thể X (47,XXX) hay (47,XXY) thường có bất thường ở mức độ khác nhau về phát triển thể chất.

Vậy sự hiện diện của các siêu nhiễm sắc thể X đã tác động như thế nào? Các nhận định trên sẽ được giải thích thấu đáo bằng cơ chế biểu hiện một allele và sự bất hoạt nhiễm sắc thể X.

HIỆN TƯỢNG BẤT HOẠT NHIỄM SẮC THỂ X

Một trong hai nhiễm sắc thể X phải bị bất hoạt,để đảm bảo rằng chỉ có một nhiễm sắc thể X hoạt động. Ở cá thể nữ 46,XX mỗi gene trên nhiễm sắc thể X đều có hai allele. Tuy nhiên, chúng không hoạt động như các gene trên các autosome. Biểu hiện gene trên nhiễm sắc thể X là biểu hiện đơn allele. Nói cách khác, một trong hai nhiễm sắc thể X phải bị bất hoạt. Nhiễm sắc thể X bất hoạt được nhìn thấy dưới dạng vật thể Barr khi khảo sát tế bào ở gian kỳ của phân bào (interphase).

Hình 2a (trên, trái): Vật thể Barr (mũi tên) hay vật thể hình dùi trống (ở bạch cầu đa nhân trung tinh) là dấu vết của nhiễm sắc thể X bất hoạt.
Hình 2b (trên, phải): Hình quét kính hiển vị điển tử vật thể Barr ở bạch cầu đa nhân trung tinh.
Hình 2c (dưới): Trong điều kiện bình thường, chỉ có một nhiễm sắc thể X hoạt động. Khi số lượng nhiễm sắc thể X ≥ 2, các nhiễm sắc thể X dôi ra sẽ bất hoạt, thể hiện bằng các chấm trắng trên nhuộm Xsit.
Nguồn: unsw.edu.au

Như vậy phải có một cơ chế để kiểm soát hoạt động của các nhiễm sắc thể X.

Trung tâm bất hoạt X (Xic) nằm trên nhiễm sắc thể X có một vai trò quan trọng trong di truyền liên kết với X.

Hiện đã xác định được sự tồn tại của vùng gene có nhiệm vụ bất hoạt nhiễm sắc thể X (X inactivation center – Xic), cho phép giải thích được cơ chế kiểm soát hoạt động của nhiễm sắc thể X.

Bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy ra nhờ các thay đổi thượng di truyền.

Để có thể biểu hiện ra ngoài, các gene thuộc tế bào sinh dưỡng phải qua các biến đổi thượng di truyền. Gene trong tế bào sinh dưỡng được kích hoạt nhờ tiến trình methyl hóa DNA của gene và các loci điều hành, cũng như các thay đổi histone. Một trong hai nhiễm sắc thể X sẽ “được chọn” để bị bất hoạt. Xic của nhiễm sắc thể X “được chọn” để bị bất hoạt sẽ có hoạt động biểu hiện qua Xist RNA (X-inactive specific transcript RNA), một RNA không mã hóa. Xist sẽ gắn vào tất cả vật chất di truyền của nhiễm sắc thể X bị bất hoạt để phong tỏa tiến trình histone hóa và methyl hóa DNA của nhiễm sắc thể.

Hình 3: Xist là một RNA không mã hóa, được phiên mã từ Xic của nhiễm sắc thể X “được chọn để bị bất hoạt” (Xi). Xist sẽ gắn vào vật liệu di truyền của Xi, trên toàn bộ chiều dài của Xi. Tiến trình histone hóa (các tam giác đỏ) và methyl hóa các gen của các loci điều hành (các ngôi sao đỏ) trên Xi bị ức chế. Nhiễm sắc thể trở nên bị bất hoạt. Trong khi đó, trên nhiễm sắc thể X hoạt động (Xa), các tiến trình histone hóa (các tam giác xanh) và methyl hóa các loci điều hành (các ngôi sao xanh) xảy ra bình thường, dẫn đến biểu hiện đơn allele.
Nguồn:epigenie.com/epigenie-learning-center/epigenetics/epigenetic-regulation/

Ở người nữ 46,XX một nhiễm sắc thể X có nguồn gốc từ cha và một nhiễm sắc thể X còn lại có nguồn gốc từ mẹ. Việc nhiễm sắc thể X nào bị bất hoạt là ngẫu nhiên, và không giống nhau cho các dòng tế bào.

BẤT HOẠT NHIỄM SẮC THỂ X VÀ DI TRUYỀN LIÊN KẾT VỚI X

Hãy trở lại với định luật di truyền của Mendel. Nếu một tính trạng được di truyền theo allele lặn và đồng thời allele này nằm trên nhiễm sắc thể thường, thì kiểu hình này chỉ được biểu hiện ra ngoài khi allele ở trạng thái đồng hợp tử lặn.

Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X làm thay đổi hoàn toàn biểu hiện của gene.

Do có một nhiễm sắc thể X bị bất hoạt nên trước tiên có thể xem như chỉ có một nhiễm sắc thể X duy nhất. Đó là nhiễm sắc thể X đang hoạt động (Xa). Các allele trên nhiễm sắc thể X bị bất hoạt (Xi) sẽ không can thiệp trên biểu hiện của allele tương ứng trên Xa. Bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X có thể được di truyền kiểu trội (dominant) hay lặn (reces-sive). Một bệnh đã được xác định là di truyền trội sẽ vẫn không được biểu hiện, nếu các allele ở trạng thái dị hợp tử (Dd) và đồng thời (D) nằm trên Xi. Tương tự, một bệnh đã được xác định là di truyền lặn và ở một cá thể dị hợp tử (Rr), thì bệnh vẫn cứ
được biểu hiện khi (r) nằm trên Xa và (R) nằm trên Xi.

Như vậy, khó lòng áp dụng khái niệm di truyền theo gene lặn hay trội cho các bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X. Có thể phải chấm dứt việc dùng thuật ngữ di truyền gene trội (hay lặn) cho bệnh di truyền liên kết với X.

Sự phức tạp của các bệnh lý di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X chưa dừng lại ở điểm này. Xi có thể là nhiễm sắc thể X có nguồn gốc cha hay cũng có thể là nhiễm sắc thể X có nguồn gốc từ mẹ. Các clone tế bào khác nhau về Xi là nhiễm sắc thể X có nguồn gốc cha hay nguồn gốc mẹ.

Hình 4: Nhiễm sắc thể X bất hoạt có thể có nguồn gốc từ cha hay từ mẹ. Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy ra khác nhau ở các dòng tế bào sinh dưỡng khác nhau. Mỗi dòng tế bào (clone) có biểu hiện bất hoạt nhiễm sắc thể X riêng, tức từ cha hay từ mẹ.

Advertisement

Nguồn: Thompson & Thompson genetics in medicine

Việc mẹ mang một allele trội (D) có thể không có biểu hiện nếu như Xi có nguồn gốc từ mẹ, nhưng vẫn sẽ được biểu hiện nếu Xi là X có nguồn gốc từ cha. Một bệnh lý có thể có có nhiều tính trạng, biểu hiện trên nhiều mô tế bào khác nhau. Ở clone này Xi có
thể là nhiễm sắc thể X từ cha, ở clone khác Xi lại là X có nguồn gốc từ mẹ. Từ đó, dẫn đến việc các bệnh lý di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X có tính đa dạng về kiểu hình. Cuối cùng, tính chất phức tạp của vấn đề còn nằm ở chỗ Xi không bị bất hoạt toàn phần. Khoảng 15% gene thuộc nhiễm sắc thể X có biểu hiện hai allele. Điều này xác nhận rằng đã có hiện tượng đào thoát khỏi bất hoạt của một số gene thuộc Xi. Hiện tượng đào thoát khỏi bất hoạt của một số gene trên Xi tạo ra bất hoạt dạng khảm đa dạng của Xi. Khi đó, biểu hiện bệnh lý sẽ trở nên cực kỳ phức tạp.

Nếu một nhiễm sắc thể X bị đột biến mất đoạn Xic,
thì sẽ không có hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể
X xảy ra.

Vì một trong hai nhiễm sắc thể X là nhiễm sắc thể X không có Xic, nên nhiễm sắc thể bị đột biến không phiên mã Xist được và đương nhiên là nhiễm sắc thể bị đột biến không có Xic này sẽ không thể chuyển thành Xi. Nó hoạt động như một Xa. Trong khi đó, do chỉ tồn tại có một Xic, nên tế bào mặc định rằng chỉ có một nhiễm sắc thể X ( nhưng lại là nhiễm sắc thể có Xic). Nhiễm sắc thể duy nhất có Xic sẽ hoạt động như một nhiễm sắc thể duy nhất, vì thế không sản xuất Xist, trở thành một Xa thứ nhì. Do có hai nhiễm sắc thể hoạt động như hai Xa, và không có nhiễm sắc thể nào là Xi, nên mọi gene trên
phần còn lại của nhiễm sắc thể X sẽ hoạt động theo cơ chế biểu hiện 2 allele, thay vì theo cơ chế biểu hiện một allele.

Hình 5: Cơ chế xuất hiện biểu hiện hai allele của nhiễm sắc thể X: thiếu Xic trên nhiễm sắc thể phải bị bất hoạt.
Nguồn: Thompson & Thompson genetics in medicine

TÀI LIỆU ĐỌC THÊM

Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th
edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Elsevier
2016.

TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1. Thompson & Thompson Genetics in Medicine
8th edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản
Elsevier 2016.

2. Morey C, Avner P (2011). The demoiselle of x-in-
activation: 50 years old and as trendy and mes-
merising as ever. PLoS Genet 7(7): e1002212.

3. doi:10.1371/journal.pgen.1002212.

4. Berletch JB. Genes that escape from X inactiva-
tion. Hum Genet. 2011 August ; 130(2): 237–

245. doi:10.1007/s00439-011-1011-z.

Xem tất cả các bài TBL Sản khoa tại: https://ykhoa.org/category/khoa-hoc/khoa-hoc-lam-sang/tbl-san/