[Sinh học tế bào] TỔN THƯƠNG TẾ BÀO

TẾ BÀO

Tác giả: Bs Thành Minh Khánh

Các tế bào khi với các tác nhân bên ngoài hoặc trải qua các bất thường nội tại thì chúng phải thích ứng với các stress đó về cả cấu trúc lẫn chức năng. Nếu không thích ứng, sửa chữa thì tế bào sẽ bị . có thể bắt đầu từ mức nhẹ là các (injury) có thể hồi phục cho đến mức độ nặng là chết tế bào (cell death). Ở bài này sẽ đề cập sơ lược về các và diễn biến của các đó.

I. Các nguyên nhân gây tổn thương tế bào

  • Thiếu
  • Các tác nhân vật lý
  • Các tác nhân hóa học và
  • Các tác nhân nhiễm trùng
  • Các phản ứng miễn dịch
  • Sai sót về gene
  • Mất cân bằng dinh dưỡng

II. Cơ chế:

1. Thiếu hụt ATP (Hình 1)

Giảm nồng độ ATP nội bào là nguyên nhân căn bản của chết tế bào do necrosis (hoại từ).
Thiếu hụt ATP và giảm tổng hợp ATP do giảm (hypoxia) và do hóa , độc. ATP được tạo ra bằng 2 con đường. Con đường chính ở các động vật có vú là phản ứng phosphoryl hóa hóa (oxidative phosphorylation) adenosine diphosphate. Cách thứ hai là qua con đường đường phân, con đường này có thể tạo ra ATP mà không có mặt , sử dụng glucose trong hoặc thủy phân glycogen. Nguyên nhân chính của sụt giảm ATP là nguồn cung cấp và dinh dưỡng bị giảm, ty thể, tác dụng của một số độc (ví dụ như cyanide).
Phosphate giàu năng lượng ở dạng ATP cần thiết cho tất cả quá trình tổng hợp và thoái biến bên trong tế bào. Bao gồm các qua màng, tổng hợp protein, tạo lipid, các phản ứng khác. Thiếu 5% – 10% ATP có thể dẫn đến các ảnh hưởng lên toàn bộ hệ thống tế bào:
  • Hoạt động của bơm natri phụ thuộc năng lượng (Na+-K+-ATPase nhạy ouabain) bị giảm, dẫn đến natri đi vào và tích tụ bên trong tế bào, còn kali thì khuếch tán ra ngoài. Kết quả là làm tế bào trương lên và lưới nội bị giãn rộng.
  • Các quá trình năng lượng tế bào bị biến đổi. Nếu cung cấp đến tế bào bị giảm, sự phosphoryl hóa hóa dừng lại, giảm ATP nội bào và làm tăng adenosine monophosphate nội bào. Các thay đổi này kích thích phosphofructokinase và phosphorylase hoạt động mạnh mẽ hơn, dẫn đến tăng quá trình đường phân yếm khí (tạo ATP thông qua glucose từ glycogen), làm dự trữ glucose nhanh chóng sụt giảm. Đường phân yếm khí gây ứ đọng lactic acid và các phospho vô cơ từ quá trình thủy phân các phosphate ester. Kết cục là pH nội bào giảm, làm giảm hoạt động các enzyme nội bào.
  • Suy bơm Ca2+ dẫn đến tăng nồng độ Ca2+ nội bào, gây các thành phần của tế bào.
  • Sự thiếu hụt ATP kéo dài, quá trình sinh tổng hợp protein tham gia cấu trúc tế bào bị gián đoạn, các ribosome bị tách rời ra khỏi lưới nội và phân rã các polysome, hậu quả là giảm tổng hợp protein.
  • Ở các tế bào thiếu hoặc glucose, các protein trở nên lệch tâm (misfolded), sự ứ đọng các protein lệch tâm ở lưới nội khởi phát một phản ứng được gọi là phản ứng protein tháo xoắn (unfolded protein response), góp phần vào tế bào về thậm chí là chết tế bào.
Như vậy, có các không hồi phụ ở ty thể và màng lysosome, và tế bào sẽ đi vào necrosis.

2. ty thể (Hình 2)

  • Ty thể là thành phần bị đáng kể trong tế bào và chết tế bào. Điều này có thể dự đoán được do ty thể cung cấp năng lượng cho sự sống bằng cách tạo ra ATP. Ty thể có thể bị do tăng Ca2+ dịch tế bào, các gốc tự do có , …
  • ty thể thường dẫn đến hình thành các kênh có độ dẫn cao (high-conductance channel) ở màng ty thể, được gọi là kênh protein “lỗ” chuyển dạng tính thấm cao ở ty thể (mitochondrial permeability transition pore). Việc mở các kênh dẫn này làm thất thoát điện thế màng của màng ty thể, dẫn đến suy giảm sự phosphoryl hóa hóa và sụt giảm kéo dài ATP, gây necrosis. Một trong những thành phần cấu trúc của kênh protein “lỗ” chuyển dạng tính thấm cao ở ty thể là protein cyclophilin D, là một trong những cylcosporin là mục tiêu của ức chế miễn dịch cyclosporine (dùng để chống thải ghép). Ở các hình thí nghiệm về thiếu nuôi, cyclosporine làm giảm tổn thương bằng cách ngăn chặn việc mở các kênh protein “lỗ”này. trò của cyclosporine trong việc làm giảm tổn thương nhồi vẫn đang được nghiên cứu.
  • Sự phosphoryl hóa hóa bất thường cũng dẫn đến hình thành các gốc tự do có , những này có ảnh hưởng xấu với tế bào.
  • Ở giữa màng bên ngoài và màng bên trong ty thể có nhiều protein có khả năng hoạt hóa các con đường apotopsis; bao gồm cytochrome c và các protein hoạt hóa gián tiếp các enzyme gây apoptosis, được gọi là caspase. Tăng tính thấm của màng bên ngoài của màng ty thể có thể dẫn đến rò rỉ các protein này vào tế bào và tế bào sẽ đi vào apoptosis.

3. Dòng Ca2+ đi vào và mất cân bằng nội môi ion Calcium (Hình 3)

Ion calcium là hóa trung gian của tổn thương tế bào. Calcium tự do trong tế bào thường được duy trì ở mức rất thấp (~0.1 µmol) so với nồng độ ngoại bào (1.3 mmol), và hết calcium nội bào được giữ trong ty thể và lưới nội . Thiếu nuôi và các độc làm tăng nồng độ calcium ở tế bào, ban đầu là do sự giải phóng calcium từ các nơi chứa ở nội bào (ty thể, lưới nội ) và sau đó là do tăng calcium đi vào tế bào qua màng tế bào từ ngoại bào. Tăng Ca2+ nội bào gây tổn thương tế bào qua nhiều cơ chế:
  • Ứ đọng Ca2+ trong ty thể dẫn đến mở các kênh protein “lỗ” chuyển dạng có tính thấm cao ở ty thể và làm suy giảm sự tạo ra ATP.
  • Tăng Ca2+ ở chất tế bào hoạt hóa lượng lớn các enzyme phospholipase (làm tổn thương màng), protease (phá vỡ màng tế bào và protein khung tế bào), endonuclease (enzyme chịu trách nhiệm phân cắt DNA và chất nhiễm sắc chromatin) và các ATPase (do đó càng làm tệ hơn tình trạng thiếu ATP).
  • Tăng Ca2+ nội bào cũng góp phần đưa tế bào đi vào apoptosis bằng cách hoạt hóa trực tiếp các caspase và tăng tính thấm màng ty thể.

4.Ứ đọng các gốc tự do chứa oxy (Stress do oxy hóa) (Hình 4)

Tổn thương tế bào do các gốc tự do chứa oxy là một cơ chế của tổn thương tế bào ở nhiều tình trạng bệnh lý, như tổn thương do hóa chất và phóng xạ, tổn thương tái tưới sau thiếu nuôi (ischemia-reperfusion injury), lão hóa, và sự tiêu diệt các vi khuẩn bởi các tế bào thực bào. Các gốc tự do là các chất hóa học có hoạt tính cao, “tấn công” và làm thay đổi các phân tử hóa học hữu cơ và vô cơ như protein, lipid, carbohydrate, nucleic acid – là các thành phần của màng và nhân tế bào. Một số trong số các phản ứng này là tự xúc tác, do đó các phản ứng sẽ diễn ra ồ ạt.
Advertisement
Các gốc tự do được tạo ra bình thường ở tế bào trong quá trình hô hấp và tạo năng lượng tại ty thể, nhưng chúng bị hóa hoát và loại bỏ khỏi tế bào bởi hệ thống phòng thủ của tế bào. Do đó, các tế bào duy trì trạng thái ổn định các gốc tự do này ở nồng độ thấp, không gây tổn thương tế bào. Việc tăng tạo hoặc giảm loại trừ các gốc tự do dẫn đến tình trạng stress do oxy hóa (oxidative stres). Các gốc tự do cũng được tạo ra một lượng lớn bởi các đại thực bào và neutrophil trong các phản ứng viêm với mục đích là phá hủy thành phần vi khuẩn và dọn dẹp các tế bào chết và các sản phẩm thoái hóa.
Nguồn tạo ra các gốc tự do:
  • Các phản ứng oxy hóa-khử diễn ra ở các quá trình bình thường
  • Sự hấp thu năng lượng bức xạ (tia X, tia cực tím,…)
  • Các gốc tự do trong từ bạch cầu trong quá trình viêm
  • enzyme của các hóa chất ngoại sinh hoặc
  • Chất nitric oxide (NO)
Các thành phần tham gia loại bỏ các gốc tự do:
  • Các chất chống oxy hóa (antioxidant): Vit A, vit E, ascorbic acid và glutathione
  • Các kim loại (sắt, đồng,…) trong cơ thể gắn với protein và dự trữ (transferrin, ferritin, lactoferrin, và ceruloplasmin), ngăn chặn chúng tham gia các phản ứng tạo gốc tự do chứa oxy.
  • Các enzyme phân cắt gốc tự do:
+ Catalase ở peroxisome
+ Nhóm superoxidase dismutase, SOD (gồm manganese-SOD ở ty thể và copperzinc-SOD ở chất tế bào)
+ Glutathione peroxidase
*Ảnh hưởng lý của các gốc tự do: Có 3 phản ứng chính dẫn đến tổn thương tế bào
  • Sự peroxy hóa lipid ở các màng: Với sự hiện diện của O2, các gốc tự do có thể gây peroxy hóa các lipid ở màng tế bào và màng của các bào quan.
  • Sự biến đổi các protein do oxy hóa: Các gốc tự do thúc đẩy sự oxy hóa các chuỗi amino acid, tạo các liên kết protein-protein đồng hóa trị (ví dụ các cầu nối disulfide), và oxy hóa các mạch chính protein (protein backbone). Sự thay đổi do oxy hóa này làm tổn thương các vùng hoạt động của enzyme, gây bất thường về hình thể của các protein cấu trúc, gia tăng sự thoái hóa qua con đường proteasome của các protein bị lệch tâm và tháo xoắn.
  • Tổn thương DNA

5. Các khiếm khuyết về tính thấm của màng (Hình 5)

  • Các gốc tự do chứa oxy: Gây tổn thương màng tế bào bởi sự peroxy hóa lipid.
  • Giảm tổng hợp phospholipid: Sụt giảm ATP ảnh hưởng các con đường tổng hợp phospholipid.
  • Tăng phân hủy phospholipid: Tăng Ca2+ chất tế bào và Ca2+ ty thể làm hoạt hóa các phospholipase.
  • Các bất thường về bộ khung tế bào: Các vi sợi khung tế bào là các mỏ neo, kết nối màng tế bào với các thành phần bên trong. Sự hoạt hóa các protease do tăng Ca2+ nội bào làm tổn thương các thành phần của bộ khung tế bào.
Hậu quả: Các màng bị tổn thương nặng nhất là màng ty thể, màng tế bào và màng của các lysosome.

6. Tổn thương DNA và các protein

Tế bào có các cơ chế để sửa chữa các tổn thương DNA nhưng nếu DNA bị tổn thương quá nghiêm trọng, không thể sửa chữa (sau với với các tổn thương DNA, xạ trị, stress do oxy hóa), tế bào sẽ tự tiêu diệt chính mình, gọi là quá trình apoptosis.
Nguồn: Lược dịch từ ROBBINS AND COTRAN PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE
Advertisement

Giới thiệu Diễn đàn Bác sĩ trẻ Việt Nam

Avatar
Y khoa không phải là một nghệ thuật, Y khoa là một khoa học thật sự, một khoa học vô cùng phức tạp đòi hỏi người hành nghề y phải khéo léo vận dụng kiến thức để không bỏ qua cơ hội cứu chữa người bệnh. Nếu mỗi người y khoa Việt Nam góp lên một tiếng nói, liên kết lại, chúng ta có thể thay đổi căn bản giáo dục Y khoa nước nhà. Hãy tham gia với chúng tôi tại: https://www.facebook.com/groups/diendanbacsitrevietnam

Like page Y lâm sàng để cập nhật những thông tin và bài viết mới nhất!

Check Also

[VYPO] Upadacitinib thể hiện hiệu quả vượt trội so với Abatacept

Upadacitinib thể hiện hiệu quả vượt trội so với Abatacept 2 thuốc trị viêm khớp …