[Tiếp cận số 21] Vàng da

Daniel S. Pratt

Marshall M. Kaplan

Vàng da, hay chứng vàng da, là sự đổi màu vàng của mô do kết quả từ sự lắng đọng của bilirubin. Mô lắng đọng bilirubin xảy ra chỉ khi sự hiện diện của bilirubin máu cao và là một dấu hiệu của bệnh gan hay bệnh ít thường gặp hơn, một sự bất thường tán huyết. Mức độ của bilirubin trong huyết thanh cao có thể được xác định bằng các xét nghiệm kiểm tra sức khỏe. Một sự tăng nhẹ trong bilirubin huyết thanh được xác định tốt nhất bằng việc kiểm tra kết mạc mắt, kết mạc mắt có một ái lực đặc biệt với bilirubin do chứa nhiều elastin. Sự hiện diện của vàng kết mạc mắt cho biết bilirubin huyết thanh ít nhất 51μmol/l (3mg/dl). Khả năng phát hiện vàng kết mạc trở nên khó khăn hơn nếu phòng khám có đèn huỳnh quang. Nếu người khám nghi ngờ vàng kết mạc, một vị trí thứ hai để kiểm tra là dưới đáy lưỡi. Khi mức độ bilirubin huyết thanh tăng, da cuối cùng sẽ trở lên vàng ở những bệnh nhân da sáng và thậm chí xanh lá nếu quá trình này kéo dài, màu xanh lá được tạo bởi sự oxi hóa của bilirubin thành biliverdin.

Chẩn đoán phân biệt cho vàng da có giới hạn. Ngoài ra, vàng da còn do nhiễm carotene da, sử dụng thuốc quinacrine phơi nhiễm phenol cao. Nhiễm carotene da do màu vàng bị nhuộm vào da do sự hiện diện của carotene , nó xảy ra ở những người khỏe mạnh mà ăn số lượng lớn rau và trái cây chứa carotene, như ca rốt, rau ăn lá, bí, đào, và cam. Không giống bệnh vàng da, những vị trí da màu vàng được phân bố đồng đều trên khắp cơ thể, trong nhiễm carotene da, sắc tố được tập trung trên lòng bàn tay, lòng bàn chân, trán, các nếp mũi môi. Nhiễm carotene da có thể được phân biệt với bệnh vàng da bằng chứng vàng da ít. Quinacrine gây một sự chuyển màu vàng của da ở 4-37% các bệnh nhân được điều trị với thuốc đó.

Chỉ thị nhậy cảm khác của tăng bilirubin huyết thanh là nước tiểu sẫm màu, nước tiểu sẫm màu do thận thải bilirubin kết hợp. Các bệnh nhân thường mô tả nước tiểu của họ giống màu nước trà hay màu socola. Bilirubin nước tiểu cho biết một phần sự tăng của bilirubin huyết thanh trực tiếp và, do đó, là sự hiện diện của bệnh gan.

Tăng mức độ bilirubin huyết thanh xảy ra khi tồn tại một sự mất cân bằng giữa sự tạo và thải lại bilirubin. Một sự cân bằng hợp lý ở các bệnh nhân bị bệnh vàng da nhân yêu cầu một sự hiểu biết về sản xuất và chuyển hóa của bilirubin.

SỰ SẢN XUẤT VÀ CHUYỂN HÓA CỦA BILIRUBIN

(Cũng xem chương 303) Bilirubin, một sác tố 4 vòng pyrrole, là một sản phẩm phá hủy của heme (ferroprotoporphyrin IX). Khoảng 70-80% trong số 250-300mg bilirubin được tạo ra mỗi ngày được sinh ra từ sự phá hủy của hemoglobin khi các tế bào hồng cầu trở lên già yếu. Phần còn lại đến từ các tế bào hồng cầu bị phá hủy trước khi trưởng thành ở tủy xương và từ sự phá hủy của các protein chứa heme như myoglobin và cytochrome được tìm thấy ở các mô trong cơ thể.

Sự hình thành của bilirubin xảy ra ở các tế bào lưới nội mô, chủ yếu ở lách và gan. Phản ứng đầu tiên, được xúc tác bởi tiểu thể enzyme oxy hóa heme, sự oxy hóa chia cắt cầu nối α của nhóm porphyrin và mở vòng heme. Sản phẩm cuối của phản ứng này là biliverdin, CO, và sắt. Phản ứng thứ 2, được xúc tác bởi men khử biliverdin của bào tương, giảm cầu nối methylene trung tâm của biliverdin và biến đổi nó thành bilirubin. Bilirubin được hình thành ở các tế bào võng nội mô thực sự không tan trong nước. Điều này do liên kết hydrogen kéo căng bên trong giữa các chất tan một phần trong nước của bilirubin, nhóm proprionic acid carboxyl của một nửa dipyrrole của phân tử cùng nhóm imino và lactam của nửa đối bên. Hình thể này ngăn chặn khả năng hòa tan đến sự phân cực còn lại của bilirubin và các vị trí kị nước còn lại ở bên ngoài. Để được vận chuyển trong máu, bilirubin phải tan được. Điều này được thực hiện bởi sự thuận nghịch của nó, liên kết không cộng hóa trị với albumin. Bilirubin không được kết hợp với albumin được vận chuyển đến gan, nơi mà bilirubin (không phải albumin) được bắt giữ bởi các tế bào gan thông qua quá trình mà ít nhất phần nào gồm vận chuyển qua màng thông qua chất mang. Chất vận chuyển bilirubin chuyên biệt chưa được nhận biết. (chương 303, hình 303-1).

Sau khi vào tế bào gan, bilirubin không liên hợp được gắn kết trong bào tương với một số những protein gồm các protein trong đại gia đình glutathione-S-transferase. Các protein này phục vụ cả việc giảm phóng thích bilirubin trở lại huyết thanh lẫn trình diện bilirubin cho sự kết hợp. Trong lưới nội chất, bilirubin được hòa tan bằng sự kết hợp với glucurolic axit, một quá trình mà phá vỡ liên kết hydrogen bên trong và sinh ra bilirubin monoglucuronide và diglucuronide. Sự kết hợp của glucuronic acid và bilirubin được xúc tác bởi bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyl transferase (UDPGT). Bây giờ, bilirubin kết hợp ưa nước khuếch tán từ lưới nội chất đến màng màng khe mật (canalicular membrane), nơi mà bilirubin monoglucuronide và diglucuronide được vận chuyển chủ động vào trong khe mật (canalicular bile) bởi một cơ chế phụ thuộc năng lượng bao gồm các nhiều loại thuốc đề kháng protein 2.

Bilirubin kết hợp được tiết vào ống dẫn mật dẫn đến tá tràng và không trải qua sự biến đổi suốt đoạn gần của ruột non. Bilirubin kết hợp không được lấy lại bởi niêm mạc ruột non. Khi bilirubin kết hợp đến đoạn xa của hồi tràng và đại tràng, nó được thủy phân thành bilirubin không kết hợp bởi β-glucuronidase vi khuẩn. bilirubin không kết hợp được tái sử dụng bởi vi khuẩn đường ruột bình thường để hình thành một nhóm không màu 4 vòng pyrrole (tetrapyrroles) được gọi là urobilinogens. Khoảng 80-90% các sản phẩm này được bài xuất theo phân, hoặc không bị biến đổi hoặc bị oxy hóa thành dẫn xuất màu cam được gọi là urobilins. Phần còn lại, 10-20% urobilinogens được tái hấp thu thụ động, vào các tĩnh mạch cửa, và lại được tiết lại bởi gan. Một phần nhỏ (thường <3mg/dl) thoát khỏi sự hấp thụ của gan, lọc qua cầu thận (renal glomerulus), và được bài tiết vào nước tiểu.

ĐO BILIRUBIN HUYẾT THANH

Các từ bilirubin trực tiếp và gián tiếp, bilirubin được kết hợp và không được kết hợp, theo thứ tự, được dựa vào nguồn gốc phản ứng van den Bergh. Phương pháp này, hay biến thể của nó, vẫn được sử dụng ở hầu hết các phòng xét nghiệm hóa học lâm sàng để xác định mức độ bilirubin huyết thanh. Trong phương pháp này, bilirubin được phơi bày với sulfanilic acid được diazo hóa (diazotized sulfanilic acid), tách ra thành 2 sắc tố azo (azopigment) dipyrrylmethene tương đối ổn định, sắc tố azo này hấp thu bước sóng tối đa ở 540nm, cho phép phân tích ánh sáng đo. Một phần trực tiếp tương tác với acid sulfanilic được diazo hóa khi lấy đi một chất gia tốc như cồn. Một phần trực tiếp cung cấp một sự xác định gần đúng của bilirubin kết hợp trong huyết thanh. Tổng bilirubin huyết thanh là số lượng mà tương tác có được sau khi cho thêm cồn. Phần gián tiếp là sự khác biệt giữa bilirubin tổng cộng và bilirubin trực tiếp và cung cấp một sự ước lượng của bilirubin không kết hợp trong huyết thanh.

Với phương pháp van den Bergh, nồng độ bilirubin huyết tương thường là 17 μmol/l (<1mg/dl). Trên 30% hoặc 5.1 μmol/l (0.3 mg/dl) của tổng bilirubin có thể phản ứng trực tiếp (được gắn kết). Tổng nồng độ bilirubin huyết thanh từ 3.4 đến 15.4 μmol/l (0.2 và 0.9 mg/dl) trong 95% dân số bình thường.

Một vài công nghệ mới, mặc dù thực hiện kém tiện lợi hơn nhưng được cân nhắc thêm vào với sự hiểu biết của chúng ta về chuyển hóa bilirubin. Đầu tiên, chúng giải thích rằng ở những người bình thường hay những người có hội chứng Gilbert, hầu như 100% bilirubin trong huyết thanh không được kết hợp; <3% là bilirubin đơn kết hợp. Thứ hai, ở những bệnh nhân vàng da kết hợp bệnh gan mật, tổng nồng độ bilirubin huyết thanh được đo bởi các phương pháp mới, chính xác hơn thì giá trị được tìm thấy thấp hơn các phương pháp diazo. Những gợi ý này cho thấy rằng có sự gắn kết diazo dương tính khác biệt từ bilirubin trong huyết thanh của các bệnh nhân bệnh gan mật. Thứ 3, các nghiên cứu này cho biết rằng, ở các bệnh nhân bị vàng da có bệnh gan mật, monoglucuronide của bilirubin chiếm ưu thế so với diglucuronide. Thứ 4, phần bilirubin phản ứng trực tiếp gồm bilirubin kết hợp mà được gắn kết cộng hóa trị với albumin. Phần bilirubin được gắn kết với albumin này (phần delta hay biliprotein) thể hiện một phần quan trọng trong số tổng bilirubin huyết thanh ở các bệnh nhân có tắc đường mật và bất thường gan mật. Bilirubin được gắn kết với albumin được hình thành trong huyết thanh khi gan phóng thích bilirubin glucuronide bị suy giảm và glucuronide hiện diện trong huyết thanh với số lượng lớn. Bằng ưu điểm của sự gắng kết chặt với albumin, tỉ lệ thanh thải của bilirubin gắn với albumin từ huyết tương xấp xỉ nửa đời sống của albumin, 12-14 ngày, lâu hơn nửa đời sống của bilirubin, khoảng 4 giờ.

Nửa đời sống bilirubin gắn kết với albumin được kéo dài giải thích 2 điều trước kia chưa được giải thích trong bệnh vàng da ở các các bệnh nhân với bệnh gan: (1) ở các bệnh nhân tăng bilirubin máu cao không thể hiện bilirubin nước tiểu trong giai đoạn bình phục bệnh vì bilirubin được liên kết cộng hóa trị với albumin và do đó không được lọc bởi cầu thận, và (2) mức độ bilirubin huyết thanh cao giảm đi chậm hơn được mong đợi ở một vài bệnh nhân mà biểu hiện hồi phục khá tốt. Cuối giai đoạn hồi phục của các bất thường gan mật, tất cả bilirubin kết hợp có thể hình thành liên kết với albumin. Giá trị của nó giảm trong huyết tương chậm bởi vì nửa đời sống của albumin dài.

ĐO BILIRUBIN NƯỚC TIỂU

Bilirubin không được kết hợp luôn luôn được gắn với albumin trong huyết thanh, không được lọc bởi thận, và không được tìm thấy trong nước tiểu. Bilirubin được kết hợp được lọc ở cầu thận và phần lớn được tái hấp thu ở ống lượn gần, một phần nhỏ được bài xuất trong nước tiểu. Một lượng bilirubin được tìm thấy trong nước tiểu là bilirubin được kết hợp. Sự hiện diện của bilirubin trong nước tiểu gợi ý bệnh gan hiện diện. Một xét nghiệm dùng que đo lường nước tiểu (Ictotest) đưa ra một vài thông tin như phần bilirubin huyết thanh. Xét nghiệm này rất nhạy. Một xét nghiệm âm tính giả có thể ở các bệnh nhân bị tắc mật kéo dài do ưu thế của bilirubin được kết hợp liên kết cộng hóa trị với albumin.

TIẾP CẬN BỆNH NHÂN TĂNG BIILIRRUBIN

Bilirubin hiện diện trong huyết thanh thể hiện sự cân bằng giữa nguồn vào từ các sản phẩm của bilirubin và sắc tố gan/mật thải loại. Bilirubin máu cao có thể là hậu quả từ (1) tạo quá mức bilirubin; (2) giảm hấp thu, sự kết hợp hay tiết bilirubin; (3) sự tồn đọng lại của bilirubin không được kết hợp và được kết hợp từ thương tổn tế bào gan hay ống mật. Một sự tăng bilirubin không được kết hợp trong huyết thanh do sản xuất quá mức, giảm hấp thu, hay sự kết hợp của bilirubin. Một sự tăng bilirubin kết hợp do giảm tiết theo đường mật hoặc sự rò rỉ trở lại của sắc tố. Các giai đoạn đầu trong đánh giá bệnh nhân vàng da là xác định (1) có hay không tăng bilirubin máu cao chủ yếu là bilirubin kết kết hợp hay không kết hợp, và (2) có hay không các xét nghiệm sinh hóa gan là bất thường. Giải thích cặn kẽ dữ liệu bị giới hạn sẽ cho phép đánh giá hợp lý các bệnh nhân (hình 24-1). Thảo luận sẽ tập trung chỉ vào đánh giá ở các bệnh nhân là người lớn có vàng da.

PHÂN LẬP MỨC ĐỘ CỦA BILIRUBIN HUYẾT THANH

Bilirubin không kết hợp cao  trong máu     Chẩn đoán phân biệt của mức độ bilirubin không kết hợp cao trong máu bịgiới hạn (bảng 42-1).Xácđịnh cốt lõi là ở chỗ bệnh nhân có hay không đang trải qua quá trình tán huyết gây ra tăng tạo bilirubin (tán huyết bất thường và tạo máu không hiệu quả) hoặc từ sự giảm hấp thu/kết hợp của bilirubin ở gan (ảnh hưởng của thuốc hay bất thường về gen).

Các tán huyết bất thường gây tăng sản xuất heme có thể được di truyền hoặc mắc phải. Các bất thường được di truyền gồm thiếu máu hồng cầu hình cầu, thiếu máu tế bào hình liềm, thalassemia, và thiếu một số men trong hồng cầu như pyruvate kinase và glucose-6-photphat dehydrogenase. Trong điều kiện này, bilirubin huyết thanh hiếm khi quá 86μmol/l (5mg/dl). Mức độ cao hơn có thể gặp khi kết hợpbất thường chức năng thận hoặc tế bào gan hoặc tán huyết cấp như đợt tế bào hình liềm. Trong đánh giá vàng da ở các bệnh nhân có tán huyết mạn, ghi nhớ quan trọng là tỉ lệ mắc cao của sỏi sắc tố mật (canxi bilirubin) được tìm thấy ở các bệnh nhân này, tăng khả năng nhiễm sỏi túi mật như một sự giải thích thay cho tăng bilirubin máu cao.

Bất thường li giải máu mắc phải gồm thiếu máu tán huyết do bệnh vi mạch (microangiopathic) (vd: hội chứng tán huyết do ure), tiểu hemoglobin bộc phát về đêm, thiếu máu tế bào spur, tán huyết miễn dịch và nhiễm kí sinh trùng gồm bệnh sốt rét, nhiễm Babesia. Tạo máu không hiệu quả xảy ra trong giảm cobalamin, folate, sắt.

Khi không có tán huyết, bác sĩ nên cân nhắc vấn đề hấp thu của gan hay sự kết hợp của bilirubin. những thuốc gồm rifampicin và probenecid có thể gây tăng bilirubin không kết hợp trong máu bằng sự giảm bắt giữ bilirubin của gan. giảm bilirubin kết hợp xảy ra trong 3 trường hợp về gene: hội chứng crigler- najjar, loại 1 và loại ii, và hội chứng gilbert. crigler-najja loại i là một sự trường hợp ngoại lệ hiếm được thấy ở trẻ sơ sinh và được đặc trưng bởi vàng da đậm [bilirubin>342 μmol/l (>20mg/dl)] và sự suy giảm thần kinh do kernicterus, thường dẫn đến tử vong ở nhũ nhi hay trẻ nhỏ. các bệnh nhân này có sự mất hoạt động hoàn toàn của bilirubin udpgt, thường thường dẫn đến sự biến đổi ở gene quyết định đầu 3’ của udpgt, và toàn bộ không thể kết hợp, do đó không thể tiết bibilrubin. điều trị đặc hiệu là ghép gan. sử dụng liệu pháp gene và truyền tế bào gan dị gene gần như là phương pháp hứa hẹn trong tương lai cho bệnh hủy hoại này.

Crigler-Najjar loại II có phần thường gặp hơn loại I. Các bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành với mức bilirubin huyết tương cao khoảng từ 103-428 μmol/l (6-25mg/dl). Ở những bệnh nhân này, sự biến đổi trong gene bilirubin UDPGT gây ra giảm nhưng không hoàn toàn bị mất hoạt động của enzyme. Hoạt động của bilirubin UDPGT có thể được điều khiển bằng sử dụng phenobarbital, chất có thể làm giảm mức độ bilirubin trong huyết thanh ở các bệnh nhân này. Mặc dù vàng da rõ rệt, các bệnh nhân này thường sống đến tuổi trưởng thành, mặc dù họ có thể dễ bị tổn thương đến kernicterus dưới ảnh hưởng stress của các bệnh tái đi tái lại hay phẫu thuật. Hội chứng Gilbert cũng được đánh dấu bằng sự suy giảm bilirubin kết hợp do giảm hoạt động của men bilirubin UDPGT xấp xỉ 1/3 bình thường. Hội chứng Gilbert rất thường gặp, với một tỉ lệ mắc được báo cáo là 3-12%. Các bệnh nhân có hội chứng Gilbert có một sự tăng bilirubin không kết hợp máu với mức bilirubin huyết thanh hầu như dưới 103 μmol/l (6mg/dl). Mức huyết thanh có thể dao động, và vàng da chỉ thường được xác định trong giai đoạn tăng nhanh. Một phân tử khiếm khuyết mà đã được xác định ở các bệnh nhân ở các bệnh nhân có hội chứng Gilbert là phần tử TATAA ở vùng 5’promoter của gene bilirubin UDPGT ngược hướng với vùng ngoài(exon) 1. Khiếm khuyết đơn độc này là không đủ cần thiết cho sự tạo ra hội chứng của Gilbert trên lâm sàng vì có những bệnh nhân người mà có đồng hợp tử cho khiếm khuyết này không có mức bilirubin máu cao thường thấy trong hội chứng Gilbert. Một sự tăng polymorphism mà hoạt động phiên mã thấp hơn được ghi nhận. Sự giảm phiên mã đã gây ra bởi cả sự biến đổi cùng nhau và có thể là quyết định cho sự tạo ra hội chứng. Không giống hội chứng Crigler-Najjar, hội chứng Gilbert rất thường gặp. Tỉ lệ mắc được báo cáo là 3-7% trong dân số với nam nhiều hơn nữ (tỉ lệ nam:nữ khoảng 2-7:1). Tăng bilirubin trực tiếp trong máu Bilirubin kết hợp tăng cao trong máu được thấy trong 2 trường hợp được di truyền hiếm gặp: hội chứng Dubin- Johnson và hội chứng Rotor (bảng 42-1). Các bệnh nhân có sự hiện diện của điều kiện kể trên mà không có triệu chứng vàng da, thường bị thứ phát. Khiếm khuyết trong hội chứng Dubin-Johnson là đột biến trên gene mã hóa cho protein 2 kháng lại đa dạng thuốc (multiple drug resistance protein 2). Các bệnh nhân này có sự chế tiết bilirubin vào mật bị thay đổi. Hội chứng Rotor dường như là một vấn đề cùng sự chứa đựng của bilirubin. Sự khác biệt giữa các hội chứng này là có thể do diến biến lành tính của chúng nhưng không có ý nghĩa lâm sàng.

TĂNG BILIRUBIN HUYẾT THANH CÙNG XÉT NGHIỆM GAN BẤT THƯỜNG

Phần còn lại của chương này sẽ thảo luận về đánh giá bệnh nhân với tăng bilirubin trực tiếp trong máu cao trên bộ xét nghiệm gan có bất thường khác. Nhóm các bệnh nhân này có thể được chia thành bệnh tế bào gan nguyên phát (primary hepatocellular process) và tắc nghẽn trong gan hoặc ngoài gan. Có thể phân biệt 2 nhóm này qua hướng dẫn đánh giá của bác sĩ (hình 42-1). Sự khác biệt này được tạo lên trên nền tảng của tiền sử và khám lâm sàng cũng như bất thường xét nghiệm gan cơ bản. Bệnh sử Một bệnh sử hoàn chỉnh có lẽ là một phần quan trọng nhất trong việc đánh giá tình trạng bệnh nhân bị vàng da vô căn. Những điều quan trọng cần xem xét bao gồm việc sử dụng hoặc tiếp xúc với bất cứ chất hóa học hoặc thuốc, gồm cả thuốc do bác sĩ kê toa , thuốc không cần kê toa, thuốc thay thể và bổ sung như sử dung thảo dược và vitamins, hoặc các thuốc khác như anabolic steroids. Bệnh nhân nên được đặt câu hỏi một cách cẩn thận về việc tiếp xúc ngoài đường tiêu hóa dương tính, gồm truyền dịch, tiêm tĩnh mạch và thuốc sử dụng trong hậu môn, hình xăm và hoạt động tình dục. Những câu hỏi quan trọng khác như việc đi lại gần đây; tiếp xúc với người bị vàng da; có tiếp xúc với những thực phẩm có thể không vệ sinh; nghề nghiệp tiếp xúc với chất gây độc gan; sử dụng rượu; trong giai đoạn vàng da; và sự xuất hiện của bất cứ các triệu chứng đi kèm như là đau khớp, đau cơ, nổi ban, chán ăn, sụt cân, đau bụng, sốt, ngứa, và nước tiểu và phân bị thay đổi. Trong khi không phải những triệu chứng sau là chuyên biệt cho bất cứ một tình trạng nào, chúng ta có thể đề nghị một chẩn đoán cụ thể.Bệnh sử của đau cơ và đau khớp có trước vàng da đề nghị chẩn đoán viêm gan, có thể virus hoặc liên quan tới thuốc. Vàng da thường đi kèm với bất ngờ đau dữ dội ở góc phần tư trên phải và ớn lạnh đề nghị chẩn đoán sỏi mật và xuất hiện viêm túi mật. Khám thực thể Sự đánh giá chung nên bao gồm đánh giá về tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân. Thời gian và teo cơ gần gợi ý về bệnh tồn tại từ lâu như ung thư tụy hoặc vàng da. Dấu hiệu của bệnh gan mạn tính, bao gồm nơ-vi hình nhện, xuất huyết trên gan tay, vú to ở đàn ông, chỏm sứa, co cứng Dupuytren, phì đại tuyến mang tai, và teo tinh hoàn thì thường thấy trig vàng da do rượu tiến triển. Một sự phì đại nốt dưới đòn bên trái ( Nốt Virchow) hoặc u gần rốn ( khối u Sister Mary Joseph) gợi ý một u ác tính phần bụng.Tĩnh mạch cổ nổi , một dấu hiệu của suy tim phải, gợi ý xung huyết gan. Tràn dịch màng phổi phải, trong lâm sàng có dấu hiệu cổ trướng, thấy trong trường hợp vàng da tiến triển. Khám bụng nên chú ý về kích thước và độ đặc của gan, có sờ được lách do lách to hay không, và có xuất hiện của cổ chướng không. Những bệnh nhân bị vàng da có thể bị phì đại thùy bên trái của gan, mà bị kết lại dưới mỏm kiếm, và phì đại lách. U gan phì đại lớn hoặc khối tụ rõ ràng ở bụng gợi ý về sự ác tính.Gan to mềm có thể bị nhiễm vius hoặc viêm gan da rượu; một quá trình thâm nhiễm như amyloid; hoặc, ít thường xuyên hơn, một sự xung huyết cấp tình thứ phát từ suy tim phải.Sự nhạy cảm quá mức của góc phần tư trên phải khi ấn tay vào trong thì hít vào ( Dấu hiệu Murphy) gợi ý về việc viêm túi mật hoặc thỉnh thoảng đạng xuất hiện viêm đường mật. Cổ chướng trong vàng da gợi ý có cả xơ gan hoặc u ác tính phúc mạc trải rộng. Xét nghiệm Khi bác sĩ gặp một bệnh nhân bị vàng da vô căn, đây là một hệ thống những kiểm tra mà rất hữu dụng trong bước đầu của đánh giá bệnh. Bao gồm bilirubin huyết thanh toàn phần và trực tiếp với những kiểm tra thời gian phân đoạn, aminotransferases, alkaline phosphatase, albumin, và prothrombin. Những sự kiểm tra enzyme [alanine amonitransferase        (ALT),  aspartate aminotransferase (AST), và alkaline phosphatase (ALP)] thì rất hữu ích trong phân biệt giữa diễn tiến ở tế bào gan và hay tiến triển ứ mật, một bước quan trọng trong xác đinh chỉ ra cái mà chúng ta thăm khám thêm lâm sàng (what additional workup is indicated).Những bệnh nhân bị vấn đề về tế bào gan nói chung thì có sự tăng lên bất xứng của aminotransferase so với ALP. Những bệnh nhân với sự ứ mật thì có sự tăng lên bất xứng của ALP với aminotransferase. Bilirubin tăng lên có thể được nhân thấy rõ cả trong hai điều kiện xảy ra với tế bào gan hoặc ứ mật, cho nên không cần thiết phân biệt giữa hai loại này.

Advertisement

Cùng với những sự kiểm tra về enzyme, tất cả những bệnh nhân bị vàng da nên được làm thêm những kiểm tra về máu, đặc biệt là mức độ albumin để gợi ý một sự tiến triển mạn tính như là xơ gan hoặc ung thư. Mức độ albumin bình thường thì gợi ý hơn về một tình trạng cấp tính tiến triển như viêm gan do virus hoặc sỏi ống mật. Một sự tăng thời gian prothrombin chỉ ra cả việc thiếu vitamin K do tình trạng vàng da lâu và chứng kém hấp thu vitamin K hoặc loạn chức năng tế bào gan. Suy giảm thời gian prothrombin để điều chỉnh với sử dụng vitamin K ngoài đường tiêu hóa chỉ ra sự chấn thương tế bào gan trầm trọng.

Những kết quả của bilirubin, những kiểm tra enzyme, albumin, và những kiểm tra thời gian thrombin thường sẽ chỉ ra liệu bệnh nhân vàng da có bệnh về tế bào gan hay bệnh ứ mật, cũng như chỉ ra thời gian và độ nghiêm trọng của bệnh. Nguyên nhân và đánh giá bệnh về tế bào gan và ứ mật thì cũng khá khác nhau.

Tình trạng tế bào gan Bệnh tế bào gân mà có thể gây ra vàng da bao gồm viêm gan virus, thuốc hoặc do môi trường nhiễm độc, rượu và giai đoạn cuối của xơ gan từ bất cứ nguyên nhân nào gây ra. Bệnh Wilson, từng được cho là xảy ra chủ yếu ở những người thanh niên trẻ, bây giờ nên được xem xét ở tất cả người trưởng thành nếu như không tìm được nguyên nhân nào khác gây ra vàng da. Viêm gan tự miễn là đặc trưng thấy ở những người phụ nữ trẻ tới những người phụ nữ trung niên nhưng có thể tác động lên cả nam lẫn nữ ở bất cứ độ tuổi nào. Viêm gan do rượu có thể phân biệt với viêm gan liên virus và viêm gan liên quan đến chất độc theo những mô hình của các aminotransferase. Những bệnh nhân bị viêm gan do rượu thì đặc trưng có tỉ lệ AST:ALT ít nhất là 2:1. Chỉ số AST hiếm khi vượt quá 300 U/L. Những bệnh với tình trạng viêm gan cấp tính và những tổn thương liên quan đến nhiễm độc nặng đủ để gây ra vàng da điển hình có aminotransferase > 500U/L, với chỉ số ALT lớn hơn hoặc bằng với chỉ số AST. Độ tăng aminotransferase thỉnh thoảng có thể giúp phân biệt giữa tình trạng liên quan đến tế bào gan hay ứ mật. Trong khi giá trị ALT và AST nhỏ hơn 8 lần so với bình thường có thể thấy trong cả bệnh về tế bào gan hoặc ứ mật, thì giá trị bằng 25 lần hoặc lớn hơn thì thường thấy ở bệnh gan cấp tính.

Vàng da do xơ gan có thể bình thường hoặc tăng nhẹ aminotransferases.

Khi bác sĩ xác định bênh nhân có bệnh lý tế bào gan, cận lâm sàng phù hợp cho viêm gan virus cấp tính gồm thử kháng thể IgM viêm gan siêu vi A, thử kháng nguyên bề mặt và lõi kháng thể viêm gan siêu vi B, và thử RNA virus viêm gan siêu vi C. Có thể mất nhiều tuần mới phát hiện được kháng nguyên viêm gan siêu vi C, đó là kết quả đáng tin cậy nếu viêm gan siêu vi C được nghi ngờ. Tùy thuộc vào hoàn cảnh, những nghiên cứu viêm gan siêu vi D và E, virus Epstein-Bar (EBV), và virus cự bào(cytomegalovirus-CMV) có thể được chỉ định. Ceruloplasmin là thử nghiệm sàng lọc ban đầu cho bệnh Wilson. Thử nghiệm cho viêm gan tự miễn thường gồm kháng nguyên phản ứng với nhân tế bào và và đo lường globulin miễn dịch chuyên biệt. Tổn thương tế bào gan do thuốc có thể phân loại vào nhóm có thể dự đoán hoặc không thể dự đoán. Phản ứng thuốc không dự đoán trước là phụ thuộc vào thiều lượng và ảnh hưởng đến tất cả người bệnh mà dùng cùng liều độc tố của thuốc trong câu hỏi. Ví dụ điển hình là tính độc hại gan của acetaminophen.Phản ứng thước đặc ứng và không dự đoán trước là không phụ thuộc liều lượng và có thể xảy ra ở một số ít bệnh nhân.Một số lượng lớn thuốc có thể gây tôn thương gan đặc hiệu.Độc tố môi trường cũng là nguyên nhân quang trọng của tổn thương tế bào gan. Ví dụ gồm hóa chất công ngiệp như vinyl chloride, các chế phẩm thảo dược có chứa alkaloids pyrrolizidine (cây trà Jamaica) và Kava Kava, và nấm Amanita phalloides hoặc A.verna mà chứa độc tố nấm rất độc cho gan. Tình trạng ứ mật khi các hình thức xét nghiệm gan gợi ý rối loạn ứ mật, bước tiếp theo là xác định nó là ứ mật ngoài gan hoặc tại gan (hình 42-1). Phân biệt ứ mật ngoài gan vầ tại gan có thể khó khăn. Bệnh sử, khám lâm sàng, và xét nghiệm lâm sàng thường không hữu ích. Các thử nghiệm thích hợp tiếp theo là siêu âm. Siêu âm thì không tốn kém, không tiếp xúc bệnh nhân để ion hóa bức xạ, và có thể phát hiện sự giãn của ống mật ngoài gan hoặc tại gan với độ nhạy cảm và chuyên biệt cao.Không có sự giãn ống mật gợi ý tình trạng ứ mật tại gan, trong khi có sự giãn ống mật sẽ gợi ý tình trạng ứ mật ngoài gan.Kết quả âm tính giã xảy ra khi bệnh nhân bị tắt nghẽn một phần ống mật chủ hoặc bệnh nhân xơ gan hoặc xơ viêm đường mật nguyên phát (primary sclerosing cholangitis-PSC) nơi mà các vết sẹo ngăn sự giãn ống mật tại gan. Mặc dù hình ảnh siêu âm có thể cho thấy ứ mật ngoài gan, nó hiếm khi xác định được vị trí hoặc nguyên nhân của tắc nghẽn. Ống mật chủ đầu xa là vùng đặc biệt khó khăn để quan sát bằng siêu âm bởi vì khí ruột nằm phía trên. Thử nghiệm thichs hợp tiếp theo gồm CT, chụp hình ảnh đường mật cộng hưởng điện từ (magnetic resonance cholangiography-MRCP), và chụp hình ảnh tụy mật ngược dòng nội soi (endoscopic retrograde cholangiopancreatography-ERCP). Chụp CT và MRCP là tốt hơn siêu âm để đánh giá đầu cuẩ tụy và để xác định bệnh sỏi ống mật chủ trong ống mật chủ đâu xa, đặc biệt khi ống mật không giãn.ERCP là “tiêu chuẩn vàng” cho việc xác định bệnh sỏi ống mật chủ. Nó được thực hiện bằng cách đưa ống nội soi vào nơi cần quan sát qua miệng vào tá tràng. Bóng gan tụy (Vater) được quan sát, và một ống thông được đưa qua bóng. Tiêm thuốc nhuộm cho phép quan sát được ống mật chủ và và ống tụy. Ngoài khả năng chẩn đoán của nó, ERCP còn cho phép thực hiện thủ thuật can thiệp điều trị, gồm loại bỏ sỏi ống mật chủ và vị trí đặt stent. Bệnh nhân mà ERCP không thành công và có khả năng cao cần thủ thuật can thiệp điều trị,hình ảnh duongdf mật qua gan có thể cung cấp cùng thông tin và cho phép thủ thuật can thiệp. MRCP thay thế ERCP khi chẩn đoán ban đầu trong những case mà vị trí đó cần can thiệp được cảm thấy nhỏ. Bệnh nhân ứ mật ngoài gan rõ ràng, chẩn đoán thường thực hiện xét nghiệm huyết thanh học kết hợp với sinh thiết gan qua da. Danh sách nhừng nguyên nhân có thể gây ứ mật ngoài gan là dài và đa dạng (Bảng 42-3).Một số tình trạng thường gây tổn thương thể tế bào gan có thể cũng hiện diện như biến thể ứ mật.Cả viêm gan siêu vi B và C có thể gây viêm gan ứ mật (viêm gan ứ mật xơ hóa). Biến thể bệnh này được báo cáo ở bệnh nhân đã từng trãi qua cấy ghép nội tạng đặc. Viêm gan siêu vi A, viêm gan do rượu, EBV, và CMV có thểcũng hiện diện như bệnh gan ứ mật. Các loại thuốc có thể gây ứ mật trong gan, một vài loại có thể gây viêm gan. Tình trạng ứ mật do thuốc thường sẽ tự hồi phục khi thuốc bị thanh thải, dù có thể mất đến hang tháng. Những loại thuốc liên quan đến tắc mật là những thuốc cho sự đồng hóa (anabolic) và thuốc tránh thanh có bản chất steroids. Viêm gan ứ mật được cho là có liên quan đến chlorpromazine, imipramine, tolbutamide, sulindac, cimetidine, erythromycin estolate. Nó cũng có thể xảy ra với bệnh nhân dùng trimethoprim, sulfamethoxazole, penicillin- những kháng sinh cơ bản như là ampicillin, dicloxacillin, clavulinic acid. Đôi khi, hiếm hơn, tình trạng ứ mật có thể trở nên mạn tính nếu như gan trở nên xơ hóa, dù cho người bệnh ngưng dùng thuốc sớm. Ứ mật mạn tính có liên quan đến chlorpromazine avaf prochlorperazine. Primary biliary cirrhosis là một bệnh tự miễn thường xảy ra ở phụ nữ tuổi trung niên, với tình trạng phá hủy ống dẫn mật liên thùy. Để chẩn đoán, dựa vào sự xuất hiện của kháng nguyên kháng ty thể , xuất hiện ở 95% bệnh nhân. Primary sclerosing cholangitis thường biểu hiện bởi sự phá hủy và xơ hóa ống dẫn mật lớn hơn. Bệnh này thường chỉ liên quan đến ống dẫn mật trong dan, như là trong bệnh ứm mật trong gan. Tuy nhiên, 95% bênh nhân với PSC, cả ống dẫn mật trong gan lẫn ngoài gan đều có liên quan. Việc chẩn đoán PSC thường dựa vào hình ảnh cây dẫn mật. Đặc trưng của bệnh là dãn nhiều ống dẫn mật gần chỗ hẹp. Gần 75% bệnh nhân mắc PSC có tình trạng viêm ruột.

Hội chứng mất ống dẫn mật và adult bile ductopenia là những tình trạng hiếm gặp, với sự giảm số lượng ống dẫn mật. Hình ảnh mô học cho thấy, tình trạng này giống tình trạng xơ gan. Hình ảnh này thấy trong bệnh nhân có tình trạng loại thải mãn tính sai khi gép gan, và trong bệnh nhân loại thải gép tủy. Hội chứng mất ống dẫn mật cũng xảy ra nhưng hiếm hơn, trong các tình trạng bệnh sacoit, hay trong những bệnh nhân sử dụng chlorpromazine, hay có thể tự phát.

Có nhiều loại ứ mật trong gan. Nhóm này bao gồng PFIC loại 1-3, BRC. PFIC1 và BRC là bệnh liên quan đến gen lặn kết quả của sự đột biến gen ATP8B1 mã hóa cho protein trong nhóm P-type ATPase, vai trò chính xác của gen này vẫn chưa được biết rõ. Trong khi PFIC1 thường xảy ra ở trẻ em, BRC thường xảy ra ở người lớn hơn với biểu hiện là vàng da và ngứa, có thể gây nên tình trạng suy nhược. PFIC2 thì bị gây ra bởi tình trạng đột biến gen ABCB11, gen mã hóa cho việc bơm muối mật, và PFIC3 bị gây ra bởi tình trạng đột biến P-glycoprotein kháng thuốc 3. Ứ mật thời kì mang thai xảy ra trong kỳ 3 tháng thứ 2 hoặc 3 và có thể trở lại bình thường. Nguyên nhân của nó thì chưa rã, nhưng tình trạng di truyền cà ứ mật có thể bị kích thích bởi estrogen. Những nguyên nhân khác của ứ mật trong gan bao gồm dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa (TPN); nhiễm khuẩn ngoài gan mật, u lành tính sau phẫu thuật, và một khối u tân sinh liên quan đến các nguyên nhân gây di căn khác nhau, gồm bệnh Hodgkin’s, ung thư tủy giáp, ung thư tế bào thận, sarcoma thận, u lympho T, ung thư tuyến tiền liệt, nhiều ung thư di căn đường tiêu hóa khác. Hội chứng Stauffer’s được sử dụng cho bệnh ứ mật trong gan liên quan đến ung thư tế bào thận. Ở bệnh nhân tiến triển ứ mật, tình trạng thường thấy là nhiễm khuẩn, shock gan và vàng da TPN. Vàng da xảy ra sau khi gép tủy giống với tình trạng tắc máu tĩnh mạch hay bệnh thải ghép. Các loại thuốc có thể gây ứ mật trong gan, một vài loại có thể gây viêm gan. Tình trạng ứ mật do thuốc thường sẽ tự hồi phục khi thuốc bị thanh thải, dù có thể mất đến hang tháng. Những loại thuốc liên quan đến tắc mật là những thuốc cho sự đồng hóa (anabolic) và thuốc tránh thanh có bản chất steroids. Viêm gan ứ mật được cho là có liên quan đến chlorpromazine, imipramine, tolbutamide, sulindac, cimetidine, erythromycin estolate. Nó cũng có thể xảy ra với bệnh nhân dùng trimethoprim, sulfamethoxazole, penicillin- những kháng sinh cơ bản như là ampicillin, dicloxacillin, clavulinic acid. Đôi khi, hiếm hơn, tình trạng ứ mật có thể trở nên mạn tính nếu như gan trở nên xơ hóa, dù cho người bệnh ngưng dùng thuốc sớm. Ứ mật mạn tính có liên quan đến chlorpromazine avaf prochlorperazine. Primary biliary cirrhosis là một bệnh tự miễn thường xảy ra ở phụ nữ tuổi trung niên, với tình trạng phá hủy ống dẫn mật liên thùy. Để chẩn đoán, dựa vào sự xuất hiện của kháng nguyên kháng ty thể , xuất hiện ở 95% bệnh nhân. Primary sclerosing cholangitis thường biểu hiện bởi sự phá hủy và xơ hóa ống dẫn mật lớn hơn. Bệnh này thường chỉ liên quan đến ống dẫn mật trong dan, như là trong bệnh ứm mật trong gan. Tuy nhiên, 95% bênh nhân với PSC, cả ống dẫn mật trong gan lẫn ngoài gan đều có liên quan. Việc chẩn đoán PSC thường dựa vào hình ảnh cây dẫn mật. Đặc trưng của bệnh là dãn nhiều ống dẫn mật gần chỗ hẹp. Gần 75% bệnh nhân mắc PSC có tình trạng viêm ruột. Hội chứng mất ống dẫn mật và adult bile ductopenia là những tình trạng hiếm gặp, với sự giảm số lượng ống dẫn mật. Hình ảnh mô học cho thấy, tình trạng này giống tình trạng xơ gan. Hình ảnh này thấy trong bệnh nhân có tình trạng loại thải mãn tính sai khi gép gan, và trong bệnh nhân loại thải gép tủy. Hội chứng mất ống dẫn mật cũng xảy ra nhưng hiếm hơn, trong các tình trạng bệnh sacoit, hay trong những bệnh nhân sử dụng chlorpromazine, hay có thể tự phát. Có nhiều loại ứ mật trong gan. Nhóm này bao gồng PFIC loại 1-3, BRC. PFIC1 và BRC là bệnh liên quan đến gen lặn kết quả của sự đột biến gen ATP8B1 mã hóa cho protein trong nhóm P-type ATPase, vai trò chính xác của gen này vẫn chưa được biết rõ. Trong khi PFIC1 thường xảy ra ở trẻ em, BRC thường xảy ra ở người lớn hơn với biểu hiện là vàng da và ngứa, có thể gây nên tình trạng suy nhược. PFIC2 thì bị gây ra bởi tình trạng đột biến gen ABCB11, gen mã hóa cho việc bơm muối mật, và PFIC3 bị gây ra bởi tình trạng đột biến P- glycoprotein kháng thuốc 3. Ứ mật thời kì mang thai xảy ra trong kỳ 3 tháng thứ 2 hoặc 3 và có thể trở lại bình thường. Nguyên nhân của nó thì chưa rã, nhưng tình trạng di truyền cà ứ mật có thể bị kích thích bởi estrogen. Những nguyên nhân khác của ứ mật trong gan bao gồm dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa (TPN); nhiễm khuẩn ngoài gan mật, u lành tính sau phẫu thuật, và một khối u tân sinh liên quan đến các nguyên nhân gây di căn khác nhau, gồm bệnh Hodgkin’s, ung thư tủy giáp, ung thư tế bào thận, sarcoma thận, u lympho T, ung thư tuyến tiền liệt, nhiều ung thư di căn đường tiêu hóa khác. Hội chứng Stauffer’s được sử dụng cho bệnh ứ mật trong gan liên quan đến ung thư tế bào thận. Ở bệnh nhân tiến triển ứ mật, tình trạng thường thấy là nhiễm khuẩn, shock gan và vàng da TPN. Vàng da xảy ra sau khi gép tủy giống với tình trạng tắc máu tĩnh mạch hay bệnh thải ghép.

Vàng da đi kèm với suy chức năng gan có thể thấy trong những trường hợp nặng của Plasmodium falciparum. Vàng da tin những ca này là sự kết hợp của tăng bilirubin máu gián tiếp từ sự tán huyết và cả vàng da do tế bào gan và ứ mật. Thoát ra ít mất thấy trong những trường hợp khi mà vàng da gây bởi bệnh trong đầu và suy thận. Bệnh Weil, một sự hiện diên nặng của bệnh leptospira, được biểu hiện bởi vàng da cùng với suy thận, sốt, đau đầu, và đau cơ. Nguyên nhân của ứ mật ngoài gan có thể được chia ra lành tính và ác tính (Bảng 42-3). Nguyên nhân ác tính bao gồm ung thư tuyến tụy, ung thư túi mật, ung thư bóng và ung thư đường mật. Sau đó là phổ biến nhất liên quan đến PSC và là đặc biệt khó khăn để chẩn đoán vì sự xuất hiện của nó là thường giống của PSC.Những khối u tụy và túi mật, cũng như ung thư đường mật, thì hiếm khi có thể cắt bỏ và có tiên lượng xấu.Ung thư bóng thì có tỉ lệ hồi phục sau khi phẩu thuật cao nhất trong các loại u mà không đau trong bệnh vàng da. Những bệnh rốn của hệ thống bạch huyết nguyên nhân do di căn từ những ung thư khác gây ra tắc đường dẫn mật ngoài ruột. Sỏi ống mật chủ là nguyên nhân thường nhất gây ra bệnh ứ mật ngoài gan. Biểu hiện lâm sàng có thể từ việc cảm thấy khó chịu ở góc phần từ trên phải chỉ với sự tăng nhẹ trong các phép kiểm tra enzyme tăng dần tới viêm đường mật cùng với vàng da, nhiễm khuẩn và trụy sự tuần hoàn. PSC có thể xảy ra với thể lâm sàng quan trọng chẹn giới hạn đường dẫn mật ngoài gan. Trong những trường hợp mà có một sự hẹp thống trị, những bệnh nhân có thể được quản lý một cách hiệu quả với hàng loạt thủ thuật nội soi nông. Viêm tụy mạn tính hiếm khi gây ra hẹp phần xa ống mật chủ, nơi mà nó đi qua đầu của tụy. Bệnh về mật ở những người bị AIDS là tình trạng thường do nhiễm trùng lớp thượng bì ống mật với CMV hoặc nhiễm cryptosporidia, mà khi chụp x-quang mạch mật giống như PSC.Những bệnh nhân thường xuất hiện với tăng cao mức alkaline phosphatase trong huyết tương( trung bình là 800IU/L), nhưng bilirubin thì thường gần bình thường. Những bệnh nhân này thường không có đặc trưng xuất hiện vàng da.

 Tóm tắt

Mục đích của chương này không cung cấp một cái nhìn về kiến thức chung của những điều kiên mà có thể gây ra vàng da. Mà nó hướng tới việc cung cấp một khung để giúp cho người bác sĩ đánh giá bệnh vàng da theo một cách logic. Đơn giản mà nói, bước đầu tiên là nên có mẫu máu thích hợp để kiểm tra xác định xem những bệnh nhân đó có sự tăng bilirubin huyết thanh đơn thuân không. Nếu có, sự tăng này là do tăng tỉ lệ bilirubin kết hợp hay bilirubin tự do.Nếu như có sự tăng bilirubin trong máu đi kèm với những kiểm tra bất thường khác về gan, thì đó là rồi loạn ở tế bào gan hay ứ mật.Nếu là ứ mật, thì trong hay ngoài gan? Tất cả những câu hỏi này có thể được trả lời với bệnh sử, khám thực thể và sự can thiệp của xét nghiệm và những kiểm tra thủ thuật phóng xạ.

Nguồn: Nguyên lý nội khoa Harrison

Xem tất cả “Tiếp cận lâm sàng nội khoa” tại:

https://ykhoa.org/category/khoa-hoc-lam-sang/tiep-can-lam-sang-noi-khoa/