ĐIỀU TRỊ COVID-19: XIN HÃY CẨN THẬN!
combo đòn tấn công = chloroquine + azithromycin
====================================

BS Trần Văn Phúc

Tôi để ý thấy SARS-CoV-2 rất yêu thích các quốc gia có 4 mùa xuân, hạ, thu, đông rõ rệt.

Virus có vẻ ưu ái lựa chọn 4/5 cường quốc trong Hội đồng Bảo an LHQ gồm: Trung Quốc, Mỹ, Anh, Pháp. Hiện tại chỉ còn Nga chưa bị bùng phát, nhưng ngày 22 tháng 3 đã có 61 ca nhiễm mới, nâng tổng số bệnh nhân lên 367, với 1 trường hợp tử vong.

SARS-CoV-2 cũng biết chọn những quốc gia giàu có ở mỗi khu vực để bùng phát dịch bệnh, ví dụ như Nhật Bản, Hàn Quốc, Iran, Ý, Đức, Tây Ban Nha. Ngay như khu vực Đông Nam Á thì dịch COVID-19 cũng chỉ tập trung đe dọa Singapore, Malaysia và Indonesia là những quốc gia giàu có hơn hẳn.

Việt Nam không rõ 4 mùa và nghèo chút có khi lại may!

Tôi còn thấy COVID-19 rất thích hỏi thăm những chính khách nổi tiếng. Đặc biệt, nó dễ bám vào người có gắn chữ ‘bộ trưởng’, như Bộ trưởng và Thứ trưởng Bộ Y tế Anh, Cựu Bộ trưởng ngoại giao và Thứ trưởng Bộ Y tế Iran, Thứ trưởng Bộ Y tế Italia, Bộ trưởng Văn hóa Pháp, Bộ trưởng Môi trường Ba Lan, Bộ trưởng Bình đẳng giới Tây Ban Nha, Bộ trưởng Nội vụ Úc, Bộ trưởng Truyền thông Brazil, Bộ trưởng Giao thông Indonesia, 4 ông bộ trưởng của Burkina Faso; đó là chưa kể nhiều quan chức chính phủ và nghị sĩ của các nước.

Bộ trưởng Y tế mắc nhiều nhất: VN hiện chưa ai giữ chức này.

Nhà sinh vật học Nick Pope, cựu điều tra viên UFO của Bộ Quốc phòng Hoa Kỳ đã cảnh báo rằng, con người hoàn toàn không chuẩn bị cho cuộc xâm lược của người ngoài hành tinh; nhưng ông tin nếu có thảm họa xảy ra trên khắp thế giới, thì chính phủ và nhà khoa học của tất cả các quốc gia sẽ đoàn kết lại để cùng chiến đấu.

UFO Pope khẳng định: sẽ không có cuộc tấn công nào của người ngoài trái đất!

Nhưng hiện tại, các nhà khoa học vĩ đại nhất thế giới đang đồng lòng dốc sức chiến đấu với mối đe dọa duy nhất – coronavirus – đó không chỉ là rủi ro sức khỏe cộng đồng, mà còn có khả năng gây ra sự sụp đổ toàn xã hội.

Tôi thử làm phép tính cộng trong vòng 3 tháng, thấy số công trình nghiên cứu khoa học đạt mức siêu khủng, với hơn 1000 đề tài, trong đó Trung Quốc đóng góp 412, Hoa Kỳ 223, Vương quốc Anh có 67.

Danh sách các tạp chí đăng tải:

– meRxiv: 350 đề tài
– bioRxiv: 161 đề tài
– The Lancet: 85 đề tài
– ChinaXiv: 22 đề tài
– ChemRxiv: 16 đề tài
– Nature: 10 đề tài
– Science: 2 đề tài

Sự đoàn kết “chưa từng có” của các nhà khoa học quốc tế đã gặt hái được những kết quả ‘khủng’ không chỉ về số lượng hơn 1000 công trình nghiên cứu, mà còn là chất lượng, là thành tựu khoa học vượt bậc.

Trọng tâm nghiên cứu tập trung chủ yếu vào đặc điểm cấu trúc và đặc điểm sinh học của virus, vắc-xin, kháng thể và cơ chế chống lại virus, chẩn đoán và điều trị lâm sàng, cũng như vấn đề nghiên cứu dịch tễ học.

– Ngày 7 tháng 1: các nhà nghiên cứu Trung Quốc đã phân lập được virus và giải mã xong toàn bộ trình tự bộ gen của virus.

– Cuối tháng 1: enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2) được phát hiện và trở thành tâm điểm của nghiên cứu, đây được coi là chìa khóa để mở ra nhiều lĩnh vực, đặc biệt là chẩn đoán và điều trị.

– Ngày 20 tháng 1: công bố nghiên cứu về quá trình lây nhiễm từ người sang người đánh dấu bước ngoặt của dịch, ngay sau đó các nghiên cứu lao về phía vắc-xin để chuẩn bị đối phó với đại dịch toàn cầu và dai dẳng, các nhà nghiên cứu cũng đặc biệt chú ý đến kháng thể đơn dòng, vắc-xin peptide và thuốc kháng virus như Ritonavir.

– Giữa tháng 2: phương pháp xét nghiệm rt-PCR được hoàn thiện.

Đáng lưu ý, đó là 23 công trình nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng sử dụng chloroquine vào điều trị, tất cả đều thực hiện ở Trung Quốc. Trước đó, ngày 4 tháng 2 Trung Quốc công bố một nghiên cứu trong ống nghiệm tác động của chloroquine trên các tế bào Vero E6 bị nhiễm SARS-CoV-2, được chứng minh rằng có hiệu quả cao trong việc làm giảm sự nhân lên của virus.

Đã và đang có thêm nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng combo thuốc = (chloroquine + azithromycin) với quy mô nhỏ ở Pháp và quy mô lớn ở Anh.

Với những dữ liệu lâm sàng hiện có, một số quốc gia như Trung Quốc, Ý, Hà Lan, Mỹ đã đưa ra hướng dẫn điều trị trong đó chloroquine được đưa vào phác đồ, nhưng viết rất rõ đây là các khuyến cáo mang tính đồng thuận, chứng cứ chưa đủ cho phép khẳng định thuốc này có tác dụng thực sự.

Nhiều chị em Việt đã vội coi chloroquine là thần dược!

Báo chí đưa tin vào ngày 21 tháng 3, có anh 44 tuổi cùng vợ mua thuốc chloroquine về tích trữ, nghĩ thế nào anh lại ăn trước 15 viên, xong rồi bị nôn mửa, mắt trợn ngược, huyết áp tụt phải đưa nhanh đi cấp cứu rồi phải chuyển đến Bệnh viện Bạch Mai.

Nếu thuốc chloroquine thực sự là thần dược, thì Trung Quốc đã không bị bệnh cả trăm ngàn người, Italia chẳng thể chết nhiều đến nỗi tang lễ làm không xuể, Tây Ban Nha, Anh và Mỹ, cả Đức lẫn Pháp là những cường quốc đã không phải hoảng sợ đến xanh hết cả mắt.

Chị em hãy nhớ: tích trữ kiến thức chứ đừng tích trữ thuốc!

Bộ Y tế đã phải ban hành Quyết định 2032/1999/QĐ-BYT, theo đó một số thuốc cực độc sẽ phân ra 2 loại, gồm thuốc độc bảng A với tính gây nghiện, thuốc độc bảng B với tính “nguy hiểm” có thể gây chết người.

Chloroquine là thuốc độc bẳng B: nguy hiểm chết người; nên chị em đừng dại dột tích trữ, cấm không được tự ý dùng thuốc trong bất cứ hoàn cảnh nào.
…

HÃY TÍCH TRỮ KIẾN THỨC – ĐỪNG TÍCH TRỮ THUỐC
———————————————————————

Những kiến thức sau đây về thuốc độc bảng B chloroquine các chị em cần phải thuộc lòng để không làm hại chồng con:

1 LÀ: Thời gian bán hủy của thuốc rất dài.

Thời gian bán hủy của thuốc là khoảng thời gian mà nồng độ thuốc trong máu giảm đi một nửa. Ví dụ thuốc A có thời gian bán hủy 8 giờ, nghĩa là sau uống 8 tiếng nồng độ thuốc trong máu giảm đi 50%, sau 16 tiếng giảm đi 75%, sau 1 ngày giảm 87,5%.

Chloroquine có thời gian bán hủy từ 2,5 – 10 ngày!

Nghĩa là, thuốc uống đều đặn hàng ngày, khi vào cơ thể nó sẽ tích lũy dần, độc tính cũng vì thế tích lũy tăng liên tục. Một số người có cơ địa khó phân hủy thuốc, hay tình trạng bệnh tật như suy giảm chức năng gan gây kém chuyển hóa thuốc hoặc suy thận làm cho thuốc khó đào thải, khi đó thời gian bán hủy chloroquine có thể kéo dài đến hơn 40 ngày, như vậy sẽ cực kì nguy hiểm. Khi nồng độ thuốc trong máu lớn hơn 0,8μg/mL, hầu hết bệnh nhân bị ngộ độc, kể cả những người khỏe như voi.

Để an toàn, bác sĩ phải dựa vào từng bệnh nhân cụ thể để quyết định có hay không dùng thuốc chloroquine, nếu dùng cũng phải tính liều cẩn thận chứ không chỉ dựa vào hướng dẫn sử dụng chung.

2 LÀ: thuốc cực độc với máu.

Do chloroquine cực kì có ái tính với tế bào máu, bằng chứng là nồng độ thuốc khá cao trong hồng cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu; có 55% thuốc gắn với protein trong huyết tương.

Khi điều trị chloroquine cho bệnh nhân, bác sĩ phải chú ý theo dõi các rối loạn tạo máu khác nhau; bao gồm thiếu máu bất sản, thiếu máu cấp tính, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, tan máu ở bệnh nhân thiếu hụt G6PD.

3 LÀ: thuốc rất độc với gan và thận.

Chloroquine tích lũy cực cao trong gan và thận, nồng độ đỉnh có thể gấp 700 lần so với nồng độ trong máu, vì thế mà bác sĩ phải chỉ định đúng, theo dõi chặt chẽ diễn biến bệnh nhân khi dùng thuốc, để tránh suy gan và suy thận.

4 LÀ: thuốc nguy hiểm với tim.

Ở tim, thuốc cũng tích lũy với hàm lượng lớn, bởi đây là cơ quan thực hiện chức năng bơm máu. Lâm sàng biểu hiện nhẹ nhất là nhịp chậm, sau đó là rối loạn nhịp, nguy kịch khi xoắn đỉnh, rung thất do chloroquine thì bác sĩ tài thánh cũng bó tay nhìn bệnh nhân chết. Bởi vậy mà khi điều trị, ngoài theo dõi cẩn thận các triệu chứng lâm sàng, bắt buộc phải làm điện tâm đồ định kì để phát hiện từ sớm khoảng QT kéo dài.

5 LÀ: tổn thương ở mắt.

Đầu tiên là tế bào võng mạc bị thuốc tấn công gây phù võng mạc, sau đó phù gai thị, teo điểm vàng; mắt quan trọng nhất 3 thứ này, nếu bị tổn thương sẽ biểu hiện nhiều mức độ từ nhẹ như rối loạn sắc giác, giảm thị lực, nhìn mờ, thay đổi thị trường; nặng nữa có thể mù lòa.

Sau dùng chloroquine, nếu bị quáng gà, thong manh, hay nhìn một người từ xấu trở nên đẹp lạ thường, nhìn người xinh đẹp thành xấu xí, thì đó chính là tác dụng phụ của thuốc.

6 LÀ: tương tác với thuốc khác.

Khi uống chloroquine với cimetidine, famotidine, ranitidine và các thuốc kháng axit khác sẽ làm tăng sự hấp thu thuốc rất nhiều! Đây là điểm cần chú ý khi điều trị cho bệnh nhân.

Kết hợp chloroquine với azithromycin hoặc moxifloxacin sẽ làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim!

Phải thận trọng khi dùng chloroquine với các thuốc như: 1- Thuốc tim mạch như digitalis (digoxigenin, deacetylgenin, digoxigenin, venoxin K), thuốc chống loạn nhịp tim (loại Ia: quinidine, Procainamide, Procainamide, Loại III: Amiodarone, Sotalol, Iblit, Dronedarone), benzprodil, hydrochlorothiazide, indapamide; 2- Thuốc kháng sinh: quinolones, macrolide (erythromycin, clarithromycin, azithromycin), thuốc chống nấm triazole (fluconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole) Penicillamine, streptomycin; 3- Thuốc hệ thần kinh trung ương: methadone, thuốc chống trầm cảm ba vòng (amitriptyline, imipramine, doxepin, clomipramine, melitrazine), Citalopram, thuốc chống loạn thần (haloperidol, haloperidol, chlorpromazine); thuốc ức chế monoamin oxydase: phenylethylhydrazine, isoniazid, isocararbonrazine, selegiline, tranylcypromine, Clobemide, pagiline, v.v … 4- Thuốc tiêu hóa: thuốc tiêu hóa (domperidone, cisapride), thuốc chống nôn (ondansetron, dorasicon); 5- Các loại khác: Baotaisong, fludrolone, heparin, astemizole, ammonium clorua, apomorphin, octreotide, terfenadine, asen trioxide.
…

COMBO ĐÒN = CHLOROQUINE + AZITHROMYCIN
—————————————————————-

Ở trên, tôi vừa nói chloroquine kết hợp với azithromycin có thể tăng độc tính, nhưng không phải vì thế mà không kết hợp.

Bây giờ xin mọi người hãy nhìn vào bức ảnh mà tôi đăng trong bài viết này.

Đó là 1 biểu đồ nổi tiếng đang được chia sẻ với tốc độ chóng mặt trên internet, do Giáo sư Philippe Gautret và cộng sự vẽ, để công bố kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc chống sốt rét chloroquine kết hợp với azithromycin, với cỡ mẫu 36 bệnh nhân.

– Màu đen là nhóm bệnh nhân không dùng thuốc
– Màu xanh đậm là nhóm dùng hydroxychloroquine
– Màu xanh lá cây là nhóm dùng (hydroxychloroquine + azithromycin)

Nhóm không dùng thuốc: Theo dõi từng ngày, tải lượng virus giảm không đáng kể, đến ngày thứ 6 tải lượng virus vẫn rất cao với tất cả các bệnh nhân. Tôi cập nhật số liệu công bố từ các nghiên cứu của Trung Quốc, nếu không sử dụng cholroquine, thời gian để xét nghiệm rt-PCR âm tính trung bình là 20 ngày, lâu nhất là 36 ngày.

Nhóm dùng duy nhất hydroxychloroquine: Tải lượng virus giảm đáng kể từ ngày thứ 3, đến ngày thứ 6 thì 95% bệnh nhân xét nghiệm âm tính.

Nhóm dùng combo = (hydroxychloroquine + azithromycin): Có sự thay đổi ngoạn mục, từ ngày thứ 3 tải lượng virus đã rất thấp, đến ngày thứ 5 đã xét nghiệm âm tính toàn bộ bệnh nhân.

Nhìn trực giác vào kết quả thử nghiệm lâm sàng này, nó mang lại cho chúng ta rất nhiều hi vọng, đặc biệt trong thời điểm dịch bùng phát dữ dội ở khắp châu Âu và Mỹ.

Tuy nhiên, đây mới chỉ là nghiên cứu thăm dò. Vấn đề là số lượng ca bệnh quá ít, 36 bệnh nhân, lại không có nhóm, không phân tầng bệnh nặng hay bệnh nhẹ, đây không phải là nghiên cứu ngẫu nhiên; vì thế mà kết quả nghiên cứu chỉ dừng ở mức ghi nhận mà chưa nói được bất cứ điều gì về mặt khoa học.

Sự kết hợp này có thực sự mang lại hiệu quả hay không?

Ở bài viết trước, tôi đã nói về cơ chế chloroquine ngăn cản xâm nhập tế bào chủ và ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2, vì thế mà tôi xin không nhắc lại.

Azithromycin là một loại thuốc kháng sinh được chứng minh là có khả năng ức chế dịch mã mRNA. Đã có những ngiên cứu trong ống nghiệm trước đây chứng minh azithromycin có thể ức chế sự nhân lên trong tế bào của virus zika và ebola. Thuốc này cũng được khuyến cáo điều trị những trường hợp viêm đường hô hấp do virus, sau đó có bội nhiễm, sẽ hiệu quả hơn so với các thuốc khác.

Advertisement

Đặc điểm SARS-CoV-2 có ái tính cao với thụ tể ACE2, mà protein này có nhiều ở niêm mạc đường hô hấp, dạ dày ruột, gan và thận. Azithromycin lại khá ổn định với pH dạ dày ruột, thuốc tích lũy rất tốt ở phổi, gan và thận sau đó giải phóng dần vào máu trong khoảng thời gian 2 tuần. Rõ ràng azithromycin khá trùng hợp với đặc tính của SARS-CoV-2, đó là lí do để tôi đoán rằng nhóm Giáo sư Philippe Gautret đã lựa chọn kết hợp chloroquine với azithromycin.

Azithromycin là thành viên duy nhất của phân nhóm kháng sinh azalide có nguồn gốc từ erythromycin.

Sự khác biệt về mặt hóa học của azithromycin so với erythromycin, đó là nguyên tử nitơ thay thế methyl được đưa vào vòng lacton. Sự kết hợp của một nhóm amin thứ hai, làm chuyển dịch electeron tạo nên sự tăng ion hóa, đã dẫn đến những cải tiến quan trọng so với erythromycin. Azithromycin có khả năng thâm nhập mô tốt hơn và thời gian bán hủy kéo dài trên 60 giờ. Điện tích ròng của phân tử azithromycin thay đổi tùy theo độ pH của môi trường. Azithromycin về cơ bản là không phân cực, khả năng xâm nhập màng tế bào tốt hơn, ở bên trong tế bào pH thấp hơn khoảng 0,5 đơn vị so với pH ngoại bào, thuốc được proton hóa và tích lũy nội bào. Độ pH thấp trong lysosome ủng hộ quá trình ion hóa ở dạng dicateic, do đó có xu hướng làm chậm quá trình khuếch tán ra khỏi tế bào.

Nghiên cứu ống nghiệm cho thấy, thời gian bán hủy của erythromycin trong nội bào là 1.5 giờ, trong khi azithromycin lên thới 68 giờ, con số chênh lệch nhau quá lớn. Nghiên cứu ống nghiệm tác động lên kí sinh trùng sốt rét cho thấy, từ 24-48 giờ hoạt độ của azithromycin tăng lên 200 lần, sau 48 giờ thì hoạt độ gấp 10 lần so với erythromycin.

Nhờ đặc tính dược động học đó, tôi suy luận rằng azithromycin có thể ức chế sao mã mRNA tốt hơn rất nhiều so với người anh có cấu trúc hóa học gần giống hệt là erythromycin; nghĩa là xu hướng lựa chọn phối hợp sẽ phải là (azithromycin + chloroquine) chứ không phải là (erythromycin + chloroquine).

Đã có những nghiên cứu kết hợp combo thuốc: ví dụ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng kết hợp 2 thuốc (azithromycin + chloroquine) điều trị sốt rét ở phụ nữ có thai của tác giả Matthew Chico năm 2008, nghiên cứu thử nghiệm kết hợp thuốc (azithromycin + doxycycline + chloroquine) trên chuột nhiễm Ebola của Darryl Falzarano năm 2015.

Nhưng với COVID-19 thì vẫn còn phải nghiên cứu rất nhiều!
…

KẾT LUẬN: Mọi người đều bị bệnh, ai cũng cần phải uống thuốc, đại dịch COVID-19 là căn bệnh mới sẽ làm thay thay đổi cách chúng ta sống mỗi ngày, nhưng nguyên tắc sử dụng thuốc phải tuân theo chỉ định của bác sĩ thì sẽ không thay đổi. Là một bác sĩ Xquang cơ bản, không phải bác sĩ lâm sàng và cũng không phải là dược sĩ, bằng sự hiểu biết hạn hẹp và khiêm tốn về dược, bài viết này của tôi chỉ cố gắng đưa những kiến thức sơ sài nhất về loại thuốc chloroquine cực độc, như lời cảnh báo nhắc nhở chị em “hãy tích trữ kiến thức – đừng tích trữ thuốc”. Thuốc càng độc thì hiệu quả càng cao, nếu nó được sử dụng bằng bàn tay, khối óc & trái tim của người bác sĩ. Ngược lại, tự ý mua thuốc tích trữ để sử dụng có thể sẽ phải trả giá bằng tính mạng. Tôi muốn tất cả mọi người hãy quan tâm đến sức khỏe của mình nhưng đừng tự ý dùng thuốc.
…

TÀI LIỆU THAM KHẢO
—————————

1. Philippe Gautret et all. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an openlabel non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

2. R Matthew Chico, Rudiger Pittrof, Brian Greenwood & Daniel Chandramohan. Azithromycin-chloroquine and the intermittent preventive treatment of malaria in pregnancy. Malaria Journal volume 7, Article number: 255 (2008)

3. Darryl Falzarano1, David Safronetz, Joseph B. Prescott, Andrea Marzi, Friederike Feldmann, and Heinz FeldmannComments to Author. Lack of Protection Against Ebola Virus from Chloroquine in Mice and Hamsters. Emerging Infectious Diseases. Volume 21, Number 6—June 2015

4. Wei Sun et all. Synergistic drug combination effectively blocks Ebola virus infection. Antiviral Research. Volume 137, January 2017, Pages 165-172

5. Eve Bosseboeuf, Maite Aubry, Tu-Xuan Nhan, Jean Jacques de Pina, J M Rolain, Didier Raoult, Didier Musso. Azithromycin Inhibits the Replication of Zika Virus. J Antivir Antiretrovir 2018, 10:1 DOI: 10.4172/1948-5964.1000173