[COVID-19] VIRUS VŨ HÁN VÀ HỆ THỐNG MIỄN DỊCH

Khoảng 15% bệnh nhân bị nhiễm virus Vũ Hán được xem là ‘nặng’, tức có nguy cơ tử vong cao. Câu hỏi đặt ra là tại sao? Có nhiều nguyên nhân, nhưng một yếu tố sâu xa là phản ứng của hệ thống miễn dịch khi bị nhiễm virus. Hiểu biết về hệ miễn dịch dẫn đến dùng thuốc điều trị.

Trong cái note này tôi bàn qua:

• một nét tổng quan về hệ miễn dịch;

• hệ miễn dịch nội sinh và ngoại sinh;

• hệ miễn dịch làm gì khi chúng ta bị nhiễm;

• ý nghĩa lâm sàng: có thể học gì từ phản ứng của hệ miễn dịch?

Theo ước tính từ các nghiên cứu bên Tàu, đa số (805%) bệnh nhân bị nhiễm virus Vũ Hán là nhẹ hoặc không có triệu chứng. Nhưng một số nhỏ hơn (10%) thì diễn biến nặng, hiểu theo nghĩa cần đến oxygen. Phần còn lại 5% được xem là ‘critical’, tức cần máy trợ thở [1]. Ở nhóm bệnh nhân nặng, chưa ai biết nguy cơ tử vong là bao nhiêu, nhưng kinh nghiệm từ trận dịch SARS trước đây thì tỉ lệ tử vong lên đến 14-15% [2]. Ở Ý, nguy cơ tử vong ở những bệnh nhân ICU là 26%, nhưng còn tuỳ thuộc theo độ tuổi [3].

Câu hỏi đặt ra là tại sao một số bệnh nhân bị nhiễm nặng cho dù họ có cùng độ tuổi với người bị nhiễm nhẹ. Bỏ qua những triệu chứng lâm sàng (vốn là mặt nổi của vấn đề), câu trả lời nằm ở hệ thống miễn dịch. Nhưng để hiểu hệ thống này, có lẽ cũng cần phải “ê a” đôi ba điều về miễn dịch, trước là học, sau là hiểu về nó.

Hiểu được sự vận hành và chức năng của hệ miễn dịch giúp chúng ta hiểu hơn về quá trình phát sinh bệnh. Và, khi chúng ta hiểu về nó (hệ miễn dịch), chúng ta sẽ giải thích được những điều ảnh hưởng đến sức khoẻ thể chất và tinh thần mỗi ngày, và giúp chúng ta khoẻ mạnh hơn.

Tuy nhiên, viết về hệ miễn dịch rất khó, vì trước hết nó rất phức tạp, và sau là những thuật ngữ có thể làm cho người đọc rối rắm. Do đó, trong cái note này, tôi xin chia sẻ cùng các bạn những gì tôi hiểu và đọc được qua những buổi seminar trong Viện. (Viện tôi có một nhóm nổi tiếng thế giới trong lãnh vực miễn dịch học).

𝟏. 𝐓𝐨̂̉𝐧𝐠 𝐪𝐮𝐚𝐧 𝐡𝐞̣̂ 𝐦𝐢𝐞̂̃𝐧 𝐝𝐢̣𝐜𝐡 – 𝐛𝐨̣̂ 𝐪𝐮𝐨̂́𝐜 𝐩𝐡𝐨̀𝐧𝐠

Trong cơ thể chúng ta, hai hệ thống phức tạp nhứt là hệ thống thần kinh và hệ thống miễn dịch. Tính phức tạp của hệ miễn dịch ở chỗ nó có quá nhiều thành phần, và sự hoạt động của chúng rất ư tinh vi và đa chiều, mà cho đến nay chúng ta vẫn chưa hiểu hết (và là đề tài của rất nhiều nghiên cứu).

Có thể nói ví von rằng hệ thống miễn dịch là “bộ quốc phòng” trong cơ thể chúng ta. Chức năng chính của hệ thống miễn dịch là bảo vệ cơ thể chống lại nhiễm trùng hay sự tấn công của các virus và bacteria (vi trùng). Bộ quốc phòng có nhiều sư đoàn tác chiến và cơ phận chỉ huy, thì hệ thống miễn dịch cũng vậy. Hệ miễn dịch bao gồm một số mô, tế bào, và cơ phận:

• hạnh nhân (amiđan);

• hệ thống tiêu hoá;

• tuỷ xương; da;

• lympho;

• lá lách; và

• niêm mạc (da mỏng trong mũi, cổ họng) và bộ phận sinh dục.

Hệ thống miễn dịch có thể nhớ và học từ kinh nghiệm trong quá khứ. Khi mới sanh ra, chúng ta đã có được một chút miễn dịch, và theo thời gian mức độ miễn dịch tăng dần lên. Khi chúng ta còn trong độ tuổi sơ sanh và nếu bị cảm cúm (chẳng hạn), và nếu chúng ta được bú sữa mẹ thì hệ miễn dịch chúng ta không chỉ tạo thêm kháng thể (antibody) mà còn được tiếp nhận thêm kháng thể từ mẹ. Cứ mỗi lần chúng ta mắc bệnh, thì hệ thống miễn dịch tạo ra một đội quân’ kháng thể. Đội quân này sẽ giúp chúng ta chống lại các ‘thế lực ngoại xâm’ trong tương lai.

𝟐. 𝐍𝐨̣̂𝐢 𝐬𝐢𝐧𝐡 𝐯𝐚̀ 𝐧𝐠𝐨𝐚̣𝐢 𝐬𝐢𝐧𝐡

Hệ thống miễn dịch được chia thành hai nhóm: hệ thống miễn dịch nội sinh (innate immunity) và hệ thống miễn dịch ngoại sinh (adaptive immunity), cũng như đội quân nội địa và đội quân ngoại quốc. Hai hệ thống miễn dịch nội sinh và ngoại sinh, tuy tồn tại riêng lẻ, nhưng lại tương tác với nhau để cung cấp một hệ thống phòng thủ rất lợi hại cho cơ thể chúng ta chống lại các virus và bacteria.

Hệ thống miễn dịch nội sinh có thể bao gồm các yếu tố thể chất, hoá chất và vi sinh. Tuy nhiên, khi nói đến hệ miễn dịch nội sinh, người ta thường hay nghĩ đến các thành phần chánh trong hệ miễn dịch như sau:

• bạch cầu trung tính (neutrophils);

• bạch cầu đơn nhân (monocytes);

• đại thực bào (macrophages);

• bổ thể (complements);

• cytokines; và

• protein cấp tính (acute phase proteins).

Hệ thống miễn dịch ngoại sinh (hay hệ thích ứng) là một ‘dấu ấn’ của các động vật cao cấp như con người. Hệ thống này bao gồm các thành phần bạch huyết bào (lymphocyes):

• Bạch huyết bào T (T lymphoctyes); và

• Bạch huyết bào B (B lymphocytes)

Trong các thành phần trên, có lẽ cytokines là đáng đề cập chi tiết hơn. Có thể ví von như sau để dễ hiểu: cytokines giống như là hormones (nội tiết tố) của hệ thống miễn dịch. Nói cách khác, cytokines là những tín hiệu giúp cho các bạch huyết cầu liên lạc với nhau. Cytokines được phát hiện vào thập niên 1960 – 1970, và đến nay đã có hơn 100 proteins được nhận dạng là cytokines. Chức năng chánh của cytokines là kiểm soát viêm, và do đó chúng đóng vai trò thiết yếu trong việc kiểm soát hệ thống miễn dịch trong việc phòng vệ cơ thể.

Cytokines chủ yếu được sản sinh bởi đại thực bào và bạch huyết cầu. Khi virus (hay tác nhân gây bệnh tấn công cơ thể), các đại thực bào phản ứng bằng cách sản suất ra các cytokines như TNF (tumor necrosis factor), IL-1, IL-6, IL-8, and IL-12. Ngoài ra, đại thực bào còn tiết ra các chemokines, leukotrienes, prostaglandins, và bổ thể.

𝟑. 𝐇𝐞̣̂ 𝐦𝐢𝐞̂̃𝐧 𝐝𝐢̣𝐜𝐡 𝐥𝐚̀𝐦 𝐠𝐢̀ 𝐤𝐡𝐢 𝐜𝐡𝐮́𝐧𝐠 𝐭𝐚 𝐛𝐢̣ 𝐧𝐡𝐢𝐞̂̃𝐦 𝐯𝐢𝐫𝐮𝐬?

Là “bộ quốc phòng”, khi có ngoại xâm hay nguy cơ ngoại xâm thì quân lính phải được huy động để chống giặc. Hệ thống miễn dịch cũng vận hành giống giống như vậy. Khi chúng ta bị nhiễm, ví dụ như virus Vũ Hán (SARS-CoV-2), cả hai hệ thống miễn dịch nội sinh và ngoại sinh được kích hoạt để chống virus. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh lập tức được kích hoạt. Hệ thống miễn dịch ngoại sinh thì phản ứng chậm hơn (vài ngày). Khi những tác nhân gây bệnh xâm nhập cơ thể, hệ thống miễn dịch ngoại sinh cần một thời gian ‘suy nghĩ’ xem kẻ thù thuộc thành phần nào, đến từ đâu, hình dạng ra sao, và sẽ hình thành chiến lược chống trả.

𝟑.𝟏 𝐌𝐇𝐂-𝟏 𝐯𝐚̀ 𝐭𝐞̂́ 𝐛𝐚̀𝐨 𝐓

Một khi virus vào tế bào người, các tế bào của hệ miễn dịch của người không ‘thấy’, nên không biết rằng tế bào đã bị nhiễm. Để khắc phục yếu điểm đó, các tế bào của hệ miễn dịch sử dụng một phân tử có tên là MHC-1 để chỉ cho chúng biết các tế bào khác có gì trong đó. Các tế bào bị nhiễm virus thường có vài protein biểu hiện do virus sản xuất ra, và MHC-1 có thể nhận ra sự khác biệt giữa tế bào bình thường và tế bào bị nhiễm.

Như đề cập trên, một tế bào đặc biệt trong hệ thống miễn dịch nội tại có tên là tế bào T. Các tế bào T như là một đội quân phòng vệ, lưu chuyển liên tục để tầm soát và nhận dạng những vi sinh vật ngoại lai (virus, bacteria). Trong đội quân tế bào T, có một nhóm tế bào nhỏ có tên là Cytotoxic T. Sở dĩ có tên ‘hủy diệt’ này là vì chúng (tế bào Cytotoxic T) có những protein bề mặt có tên là thụ thể tế bào T (T cell receptor hay TCR) có chức năng chính là nhận dạng và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bởi virus. Khi TCR nhận ra một peptide từ virus, thì nó sẽ báo động cho tế bào T biết rằng đang bị ‘thế lực ngoại lai’ tấn công. Cùng lúc, tế bào Cytotoxic T tiết ra một tiết tố gọi là Cytotoxic Factor (CF) để tiêu diệt tế bào bị nhiễm.

𝟑.𝟐 𝐍𝐚𝐭𝐮𝐫𝐚𝐥 𝐊𝐢𝐥𝐥𝐞𝐫

Nhưng virus là những vi sinh vật rất dễ thích nghi. Chúng có khả năng biến hóa và tiến hóa để tránh phải đối đầu với đội quân tế bào T của con người. Một số virus có đủ ‘thông minh’ để không sản xuất ra MHC-1, và thế là các tế bào T của con người không nhận ra ‘kẻ thù’ đang ở phía trong tế bào!

Tuy nhiên, may mắn thay, bên cạnh đội quân tế bào T, hệ thống miễn dịch con người còn có một đội quân tế bào có tên là ‘Natural Killer Cell’ (hay NK Cell, hay các tế bào tiêu diệt tự nhiên). Khi tế bào NK thấy lượng MHC thấp hơn bình thường, chúng sẽ sản xuất ra tiết tố giống như CF để tiêu diệt tế bào bị nhiễm virus.

Như có thể thấy qua mô tả trên, đa số chức năng tầm soát và tiêu diệt các tế bào vị virus nhiễm là nhờ vào tế bào T, mà đặc biệt là nhóm tế bào Cytotoxic T và thụ thể TCR. Ngoài ra, đội quân tế bào NK có chức năng bổ sung giúp cho cơ thể chúng ta phòng vệ và loại bỏ các tế bào bị nhiễm bởi virus.

𝟑.𝟑 𝐈𝐧𝐭𝐞𝐫𝐟𝐞𝐫𝐨𝐧

Các tế bào bị nhiễm virus sản sinh ra những protein nhỏ có tên là interferon. (Chữ interferon có nguồn gốc từ ‘interfere’ trong tiếng Latin có nghĩa là can thiệp, cản trở). Protein interferon lại kích thoạt một loạt hoạt động như đóng cửa ‘nhà máy’ sản xuất protein để làm cho tế bào chết đi, và như thế thì virus không thể nhân bản hay khó có đường xâm nhập.

Interferon còn có chức năng gởi tín hiệu đi các tế bào lân cận và báo cho chúng biết rằng virus đang có mặt. Khi nhận được tín hiệu, các tế bào lân cận gia tăng sản xuất MHC-1 trên bề mặt để các tế bào T có thể thấy và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus.

𝟑.𝟒 𝐊𝐡𝐚́𝐧𝐠 𝐭𝐡𝐞̂̉ (𝐚𝐧𝐭𝐢𝐛𝐨𝐝𝐢𝐞𝐬)

Kháng thể (còn gọi là immunoglobin) là một dạng protein do hệ thống miễn dịch của người sản sinh khi có sự xâm nhập của ‘thế lực ngoại lai’ (còn gọi là ‘antigen’ hay kháng nguyên). Thật ra, bất cứ yếu tố nào (như các độc tố, côn trùng, bệnh tật) kích thích hệ thống miễn dịch sản xuất ra kháng thể có thể gọi là kháng nguyên. Đây chính là lí do tại sao nhiều xét nghiệm nhanh có mục tiêu chánh là phát hiện antibody.

Kháng thể có thể tiêu diệt virus. Trước hết, các kháng thể tố làm tê liệt virus và chúng không thể xâm nhập tế bào con người. Sau đó, các kháng thể tố hợp lực với nhau để dồn các virus vào một khối gọi là agglutination, và chính khối này là đối tượng để các tế bào T tấn công và tiêu diệt dễ dàng hơn. Thật ra, kháng thể còn có hai cơ chế khác để diệt virus, nhưng cách kích hoạt phức tạp hơn và kém hiệu quả hơn.

𝟒. 𝐂𝐨́ 𝐭𝐡𝐞̂̉ 𝐡𝐨̣𝐜 𝐠𝐢̀ 𝐭𝐮̛̀ 𝐩𝐡𝐚̉𝐧 𝐮̛́𝐧𝐠 𝐜𝐮̉𝐚 𝐡𝐞̣̂ 𝐦𝐢𝐞̂̃𝐧 𝐝𝐢̣𝐜𝐡.

Ở trên là … lí thuyết. Vấn đề đặt ra là trong thực tế thì sao? Như đề cập trên, đa số bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán là nhẹ, nhưng một số ít (15%) là nặng. Cách tốt nhứt là học từ sự phân biệt đặc điểm miễn dịch ở bệnh nhân nặng và bệnh nhân đã hồi phục qua những nghiên cứu thực tế đã công bố.

Ở những bệnh nhân bị nhiễm nặng, các đặc điểm sau đây được quan sát:

• suy giảm bạch huyết cầu (lymphopenia); suy giảm về số tế bào CD4+ T, CD8+ T, bạch huyết bào B và cả tế bào NK (natural killer);

• ngoài ra, các bệnh nhân này còn bị suy giảm về số bạch cầu đơn nhân, eosinophils và basophils;

• tăng nồng độ cytokines trong máu như IL-6, IL-1β, IL-2, IL-8, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IP10, MCP1, MIP1α và TNF. Hiện tượng này gọi chung là “bão cytokines” (cytokine storm) [4-5].

• Gia tăng cytokines trong máu dẫn đến tổn hại cho các mô như tim, thận, gan, và hệ thống hô hấp. Ở bệnh nhân quá cố, tình trạng phình lá lách và hiện tượng “lymph node necrosis” (hoại tử bạch cầu) cũng được tìm thấy, chứng tỏ rằng trước khi chết hệ thống miễn dịch đã bị tổn thương.

Ở những bệnh nhân bình phục sau khi nhiễm virus Vũ Hán, các đặc điểm sau đây được quan sát:

• lượng tế bào CD4+ T, CD8+ T, bạch huyết bào B và NK trở lại bình thường;

• quan trọng hơn, những bệnh nhân này có kháng thể đặc hiệu cho virus Vũ Hán.

Những quan sát trên rất có ích cho bác sĩ điều trị bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán. Bởi vì hệ thống miễn dịch phản ứng thái quá dẫn đến bão cytokines, nên cách hiển nhiên nhứt là ức chế hệ miễn dịch. Thuốc tocilizumab đã được thử nghiệm ở bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán, và kết quả thử nghiệm ban đầu cho thấy hiệu quả khá tốt [6]. Một loại thuốc bắc (y học cổ truyền) bên Tàu có chức năng ức chế cytokines cũng đã được sử dụng để điều trị bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán [7].

Một cách điều trị nhiễm virus là vaccine. Vaccine có cơ chế vận hành giống như một hệ miễn dịch. Vaccine kích hoạt hệ thống miễn dịch bằng cách đưa vào cơ thể chúng ta một số ít virus. Những con virus này thường yếu ớt hoặc đã bị giết trước đây.

Khi những virus từ vaccine vào cơ thể, hệ thống miễn dịch sản xuất ra kháng thể để chống lại chúng. Sau này, khi cơ thể chúng ta gặp những con virus đó, thì hệ thống miễn dịch đã ‘quen biết’ chúng và có thể chống lại chúng một cách có hiệu quả. Nhưng hiện nay, khoa học chưa có vaccine cho virus Vũ Hán, đa số còn đang thử nghiệm. Nếu thành công, vaccine có thể đến bệnh nhân vào năm 2021.

Nhưng phải nói thêm rằng đây cũng chỉ là những lí giải trên lí thuyết. Cho dù các thuốc ‘lí thuyết’ đã có hiệu nghiệm, nhưng vẫn phải thử nghiệm có hệ thống (RCT) thì mới tin được. Một số thử nghiệm RCT (hơn 100) đang được tiến hành, nhưng kết quả thì phải chờ đến cuối năm mới có.

Tóm lại, những hiểu biết về cơ chế vận hành và phản ứng của hệ thống miễn dịch cung cấp cho chúng ta một số thuốc có thể sử dụng trong việc điều trị bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán loại nặng. Bệnh nhân ICU có thể được đánh giá và chẩn đoán qua cách nhìn miễn dịch học.

====

PS: Cái note này là kiểu journal club — ‘đọc báo dùm bạn’, chớ tôi không phải là chuyên gia về miễn dịch học. Hi vọng giúp một chút thông tin cho các bạn đang ‘vật lộn’ với con virus này để cứu người. Các bạn có thể tự kiểm chứng qua các tài liệu tham khảo dưới đây để hình thành ý kiến và hiểu biết của mình:

[1] https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200306-sitrep-46-covid-19.pdf?sfvrsn=96b04adf_2

[2] https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30257-7/fulltext

[3] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764365

[4] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext

[5] https://academic.oup.com/cid/article/doi/10.1093/cid/ciaa248/5803306

[6] https://www.nature.com/articles/s41577-020-0308-3

[7] https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104761