[Cập nhật] Hội chứng hậu COVID-19 cấp

HỘI CHỨNG HẬU COVID-19 CẤP

GS.TS.Nguyễn Hải Thuỷ

Trường Đại Học Y Dược Huế

SUMMARY

Post Acute COVID-19 Syndrome Coronavirus disease 2019 (COVID-19), the viral illness caused by the novel coronavirus SARS-CoV-2.COVID-19 is nowrecognized as a multi-organ disease with a broad spectrum of manifestations. Similarly to post-acute viral syndromes described in survivors of other virulent coronavirus epidemics, most patients with COVID-19 get better within weeks of illness, but there are increasing reports of persistent and prolonged effects after acute COVID-19 in some patients. The post-acute COVID syndrome may also be known as Post Covid conditions, long COVID, long-haul COVID, long-term effects of COVID or chronic COVID. Post-acute COVID syndrome are a wide range of new, returning, or ongoing health problems people can experience four or more weeks after first being infected with the virus that causes COVID-19. Even people who did not   have COVID-19 symptoms in the days or weeks after they were infected can have post-COVID syndrome. The prognosis  of this new clinical entity is not known and is likely dependent on the severity of clinical symptoms, underlying comorbid conditions, and response to treatment. More clinical studies evaluating patients  with post- COVID-19, are required to understand the duration and the long-term effects of this new clinical entity. Given the global scale of this pandemic, it is apparent that the healthcare needs for patients with sequelae of COVID-19 will continue to increase for the foreseeable future. Rising to this challenge will require harnessing of existing outpatient infrastructure, the development of scalable healthcare models and integration across disciplines for improved mental and physical health of patients with Post acute COVID-19 syndrome in the long term.

Key words : Post acute COVID syndrome, SARS-CoV-2, COVID-19. .

PHẦN MỞ ĐẦU

Bệnh Coronavirus 2019 (COVID-19) do coronavirus mới SARS-CoV-2 là một đại dịch của thế kỷ này với hàng trăm triệu người mắc bệnh và hàng triệu người tử vong trên toàn thế giới. Việc quản lý và điều trị nhiễm COVID-19 chủ yếu vẫn là điều trị triệu chứng. Nhiều phương pháp điều  trị như thuốc kháng virus (Remdesivir), kháng thể đơn dòng (Sotrovimab), thuốc chống viêm (Dexamethasone), chất điều hòa miễn dịch ( Baricitinib, Tocilizumab)… thay đổi tùy theo thời gian và mức độ nghiêm trọng của bệnh và / hoặc các yếu tố nguy cơ đã góp phần cải thiện tương lượng cho người bệnh.

Qua các đợt dịch SARS-CoV và MERS-CoV trước đây ghi nhận một số người khỏi bệnh do các loại virus này có các triệu chứng dai dẳng như khó thở  và mệt mỏi kéo dài, giảm chất lượng cuộc sống liên quan các vấn đề sức khỏe hành vi tạo nên một gánh nặng đáng kể hệ thống y tế địa phương nơi xảy ra dịch bệnh. Tương tự như trên trong đại dịch COVID-19 lần này hầu hết những người bệnh trải qua các triệu chứng nhẹ hoặc bệnh trung bình, khoảng 10- 15% trường hợp tiến triển thành bệnh nặng và khoảng 5% bệnh nghiêm trọng.

Trong quá trình điều trị và theo dõi phần lớn người bệnh phục hồi sau 2 -6 tuần và trở lại sức khỏe bình thường, tuy vậy vẫn còn một số người bệnh nhiểm COVID-19 có các triệu chứng kéo dài hàng tuần hoặc thậm chí hàng tháng sau khi hồi phục từ bệnh COVID-19 cấp tính mặc dù chúng không còn lây cho người khác trong thời gian này. Đặc biệt ngay cả những người không nhập viện và bị bệnh nhẹ cũng có thể gặp các triệu chứng dai dẳng hoặc muộn và một số bệnh nhân phát triển các biến chứng về nội khoa có thể ảnh hưởng đến sức khỏe lâu dài. Mặc dù không có bằng chứng sự nhân lên của SARS CoV 2 sau bốn tuần kể từ lần nhiễm ban đầu (dựa trên việc lấy mẫu virus phân lập từ đường hô hấp chứ không phải bệnh phẩm mũi/hầu họng). Tình trạng sức khỏe bệnh nhân suy yếu dai dẳng do COVID-19 này các nhà khoa học đã đặt nhiều tên gọi như Tình trạng sau COVID (post COVID conditions), COVID kéo dài ( Long COVID) , COVID mãn tính (Chronic COVID), hội chứng hậu COVID cấp (Post Acute Coronavirus [COVID-19] Syndrome) … trong đó để thuận lợi trong bài viết này chúng tôi chọn tên gọi là ‘Hội chứng Hậu COVID-19 cấp‖.

Bảng 1. Hội chứng Hậu COVID -19 Cấp theo thời gian

Trích nguồn : Nalbandian A et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021 Apr;27(4):601-615

1.  ĐỊNH NGHĨA

Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh (CDC)

CDC đã xây dựng “các tình trạng Hậu Covid-19” để mô tả các vấn đề sức khỏe kéo dài hơn bốn tuần sau khi bị nhiễm COVID-19.

• COVID kéo dài (bao gồm một loạt các triệu chứng có thể kéo dài hàng tuần đến hàng tháng) hoặc hội chứng hậu COVID dai dẳng (PPCS)
• Ảnh hưởng lên nhiều cơ quan của COVID- 19

• Ảnh hưởng của việc điều trị / nhập viện COVID-19

Các triệu chứng lâm sàng điển hình của “Covid kéo dài” là mệt mỏi, khó thở, sương mù não, rối loạn thần kinh tự động, nhức đầu, mất khứu giác hoặc vị giác dai dẳng, ho, trầm cảm, sốt nhẹ, hồi hộp, chóng mặt, đau cơ và đau khớp .

Ảnh hưởng trên đa cơ quan của COVID-19 bao gồm các biểu hiện lâm sàng liên quan đến hệ thống phổi, tim mạch, huyết học, thận và tâm thần kinh, mặc dù thời gian tác động lên hệ thống các cơ quan này không rõ ràng.

“Ảnh hưởng của việc điều trị hoặc nhập viện COVID-19” lâu dài tương tự như các trường hợp nhiễm trùng nặng khác. Chúng bao gồm hội chứng sau chăm sóc đặc biệt (PICS), dẫn đến suy nhược cực độ và rối loạn stress sau sang chấn.Tuy nhiên cũng có một số bệnh nhân bị các biến chứng này nhưng khỏe lên dần theo thời gian. .

Tổ chức Y Tế Thế Giới

Vào tháng 2 năm 2021, WHO đã tổ chức tham vấn với các chuyên gia quốc tế để đạt được sự đồng thuận về mô tả tình trạng này cũng như các dạng phụ và định nghĩa trường hợp Hậu COVID-19.

Định nghĩa trường hợp của WHO như sau: ―Tình trạng hậu COVID-19 xảy ra ở những người có tiền sử nhiễm SARS CoV-2 có thể xảy ra hoặc đã được xác nhận, thường là 3 tháng kể từ khi bắt đầu COVID- 19 với các triệu chứng và kéo dài ít nhất 2 tháng và không thể được giải thích bằng một chẩn đoán thay thế. Các triệu chứng phổ biến bao gồm mệt mỏi, khó thở, rối loạn chức năng nhận thức nhưng cũng có những triệu chứng khác và thường có ảnh hưởng đến hoạt động hàng ngày. Các triệu chứng có thể mới khởi phát sau khi hồi phục ban đầu sau đợt COVID-19 cấp tính hoặc kéo dài từ đợt bệnh ban đầu. Các triệu chứng cũng có thể dao động hoặc tái phát theo thời gian ‖. Định nghĩa này có thể thay đổi khi bằng chứng mới xuất hiện và sự hiểu biết của chúng ta tiếp tục phát triển.

2.DỊCH TỂ HỌC

Dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu tại Trung Quốc, Pháp, Tây Ban Nha, Vương quốc Anh, Hoa Kỳ, Ý … đánh giá về hậu quả lâu dài của COVID-19 cấp tính, những bệnh nhân bị COVID-19 cấp tính yêu cầu nhập viện ICU và / hoặc hỗ trợ thông khí được chứng minh là có nguy cơ cao phát triển Hội chứng hậu COVID-19 cấp . Bên cạnh đó nhóm bệnh nhân có bệnh lý nền từ trước như bệnh phổi mạn , người cao tuổi, béo phì, đái tháo đường, bệnh thận mãn tính (CKD), bệnh tim mạch mãn tính, u ác tính tiềm ẩn, ghép tạng và bệnh gan mãn tính có nguy cơ gia tăng tiến triển COVID-19 nghiêm trọng và được coi là có nhiều nguy cơ phát triển Hội chứng hậu COVID-19 cấp.

Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu tỷ lệ mắc các bệnh đi kèm này có phải là yếu tố nguy cơ trong Hội chứng hậu COVID-19 cấp hay không vẫn chưa được xác định. Đặc biệt nữ bệnh nhân phục hồi sau COVID-19 dễ phát triển các triệu chứng của Hội chứng hậu COVID-19 cấp với triệu chứng mệt mỏi, lo lắng và trầm cảm sau khi theo dõi 6 tháng. Dữ liệu đánh giá việc xem xét chủng tộc và dân tộc trong Hội chứng hậu COVID-19 cấp còn hạn chế.

Halpin và cộng sự đánh giá các triệu chứng sau COVID-19 từ 4 đến 8 tuần sau khi xuất viện, ghi nhận 42,1% người gốc Á da đen và Dân tộc thiểu số (BAME) có triệu chứng khó thở từ mức độ trung bình đến nặng so với 25% bệnh nhân da trắng.

3. NGUYÊN NHÂN

Nguyên nhân của Hội chứng hậu COVID-19 cấp vẫn chưa được rỏ và có khả năng là đa yếu tố, đặc biệt khi khảo sát đến sự liên quan của nhiều cơ quan. Sau bất kỳ trường hợp nhiễm trùng hoặc chấn thương nghiêm trọng nào, cơ thể con người sẽ phản ứng với một phản ứng miễn dịch mãnh liệt được gọi là hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), tiếp theo là một dòng thác kháng viêm bù trừ, cân bằng kéo dài được gọi là hội chứng đáp ứng chống viêm bù (CARS). Sự cân bằng tinh tế giữa hai hội chứng SIRS và CARS quyết định kết quả lâm sàng tức thì và cuối cùng là tiên lượng liên quan đến nhiễm trùng.

Nhiễm SARS CoV 2 ở những bệnh nhân có bệnh lý đi kèm hoặc bản thân không đủ khả năng miễn dịch có thể dẫn đến giải phóng một lượng cytokine quá mức được gọi là “cơn bão cytokine”. Sự phóng thích cytokine liên tục dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), tình trạng tăng đông máu, rối loạn chuyển hóa enzyme chuyển 2 (ACE2), giảm tưới máu đến các cơ quan nội tạng, sốc nhiễm trùng, suy đa cơ quan và cuối cùng là tử vong. Sự rối loạn đông máu miễn dịch xãy ra giữa kích hoạt miễn dịch và ức chế miễn dịch sẽ dẫn đến sự phục hồi lâm sàng hoặc tái kích hoạt virus, nhiễm trùng thứ cấp và gây tử vong.

4.GIẢI PHẨU BỆNH

Hội chứng hậu COVID-19 cấp là một tình trạng tổn thương đa hệ thống thường ảnh hưởng chủ yếu đến nhiều cơ quan như hệ thống hô hấp, tim mạch và hệ tạo máu. Ngoài ra, hệ thống tâm thần kinh, thận và nội tiết cũng liên quan đến một mức độ thấp hơn. Các phát hiện mô bệnh học cụ thể theo cơ quan quan trọng được mô tả dưới đây.

Tổn thương Phổi

• Khám nghiệm tử thi của bệnh nhân COVID-19 tổn thương phổi có tất cả các giai đoạn của tổn thương phế nang lan toả trong đó có tổn thương phế nang khu trú và tổ chức hoá tương tự như Hội chứng Suy hô hấp tiến triễn (ARDS). Hình ảnh vi nang tổ ong, tăng sinh nguyên bào sợi cơ và xơ hóa thành cũng được ghi nhận.
• Phân tích mô phổi (mổ tử thi và phổi của những người được ghép phổi) bị viêm phổi COVID-19 nặng cho thấy mô bệnh học giống như xơ phổi giai đoạn cuối mà không nhiễm SARS-CoV-2, cho thấy một số người có thể bị xơ phổi sau khi giải quyết tích cực tình trạng nhiễm trùng.
• Mức độ nghiêm trọng của tổn thương nội mạc, vi huyết khối được thấy trên khám nghiệm tử thi phổi ở nhiễm SARS-CoV-2 cao hơn đáng kể so với ARDS do cúm.

Tổn thương Tim

• Có nhiều sự thay đổi về cơ tim ở bệnh nhân nhiểm COVID-19 trong xét nghiệm mô bệnh học. 62% các phát hiện khám nghiệm tử thi về COVID-19 cấp tính cho thấy sự hiện diện của bộ gen virus trong mô tim.

• Sinh thiết nội tâm mạc là xét nghiệm xác định chẩn đoán viêm cơ tim. Sự hiện diện của thâm nhiễm tế bào lympho với tổn thương tế bào không thiếu máu cục bộ phù hợp với viêm cơ tim do virus theo tiêu chuẩn Dallas 1987. Tuy nhiên, trong hội chứng hậu Covid-19 cấp , chỉ có 10% đến 20% trường hợp viêm cơ tim được chẩn đoán bằng sinh thiết nội tâm mạc cơ tim. Độ nhạy thấp này là thứ phát của sai sót khi lấy mẫu.
• Phân tích hóa mô miễn dịch của sinh thiết nội mô cơ tim cho thấy tình trạng viêm nội mô cơ tim nặng với gia tăng các tế bào dương tính với Perforin. Tăng số lượng đại thực bào, tế bào lympho T, tế bào bộ nhớ T CD45R0. Có sự gia tăng số lượng các phân tử kết dính tế bào (CAM) như CD 54 / ICAM-1.

Tổn thương Não

• Một nghiên cứu mô bệnh học tại một trung tâm về các mẫu bệnh phẩm não thu được từ mười tám bệnh nhân COVID-19 đã chết chứng minh tổn thương cấp tính do thiếu oxy ở não và tiểu não của tất cả bệnh nhân. Đáng chú ý, không có đặc điểm nào của bệnh viêm não hoặc các thay đổi não cụ thể khác được nhìn thấy. Ngoài ra, phân tích hóa mô miễn dịch của mô não không cho thấy sự nhuộm màu của virus trong tế bào chất.

Tổn thương Thận

• SARS-CoV-2 đã được phân lập từ nhiều mẫu sinh thiết thận, với phát hiện chủ yếu là hoại tử ống thận cấp tính. Sự hiện diện của tổn thượng xơ cứng cầu thận phân đoạn khu trú biến thể, tổn thương ống thận cấp tính và tiến triển thành búi toàn thể là đặc hiệu cho bệnh thận liên quan COVID-19 (COVAN).

5.  ĐÁNH GIÁ LÂM SÀNG

Cần khảo sát chi tiết về tiền sử lâm sàng liên quan khởi phát và thời gian của các triệu chứng hiện tại, các bệnh lý đi kèm, mức độ nghiêm trọng của COVID-19 và tiền sử sử dụng thuốc. Đánh giá lâm sàng với các triệu chứng phổ biến nhất của các bệnh nhân Hậu COVID cấp là ho, khó thở,mất vị giác hoặc mất khứu giác trong số 32% bệnh nhân đã báo cáo các triệu chứng dai dẳng trong suốt 60 ngày khi theo dõi trên 488 bệnh nhân sau khi nhập viện vì COVID-19 cấp tính. Kết quả của nghiên cứu thuần tập quan sát này cũng báo cáo tỷ lệ khỏi bệnh là 15% và tỷ lệ tử vong là 6,7%.

Trong một nghiên cứu khác đánh giá 110 bệnh nhân COVID-19 sau khi xuất viện do COVID-19 cấp tính trong 90 ngày, mệt mỏi và khó thở (39%) là các triệu chứng phổ biến nhất được ghi nhận, tiếp theo là rối loạn giấc ngủ (24%), đau ngực ( 12%), và ho (11%). Một nghiên cứu tiếp theo kéo dài 6 tháng của Huang và cộng sự đánh giá 1733 bệnh nhân theo dõi sau khi nhập viện sau COVID-19 báo cáo rằng mệt mỏi (63%) là triệu chứng phổ biến nhất, tiếp theo là rối loạn giấc ngủ (26%), trầm cảm / lo lắng (23%) và rụng tóc (22%) . Bệnh nhân nhập viện trong tình trạng suy hô hấp cấp nặng thứ phát do COVID-19 được coi là có suy giảm chức năng phổi và hình ảnh ngực bất thường khi theo dõi 6 tháng. Dựa trên những nghiên cứu trên, ít nhất 25% hoặc hơn 25% số người tham gia nghiên cứu đều thấy mệt mỏi, khó thở, stressg tâm lý (lo lắng, trầm cảm), rối loạn stress sau chấn thương tâm lý, kém tập trung và rối loạn về giấc ngủ.

Biểu hiện hô hấp

• Mức độ nghiêm trọng và các biến chứng lâu dài của nhiễm COVID-19 vẫn chưa được nhìn thấy. Tuy nhiên, dữ liệu cho thấy nhiều bệnh nhân có các triệu chứng hô hấp dai dẳng hàng tuần đến hàng tháng sau chẩn đoán ban đầu về COVID-19.
• Cả hai cơ chế phụ thuộc và độc lập của virus đều góp phần gây ra tổn thương nội mô, biểu mô do sự xâm nhập của bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính dẫn đến ARDS. Giảm khả năng khuếch tán là sự biến dạng sinh lý được báo cáo nhiều nhất trong Hội chứng hậu COVID-19 cấp và tương quan trực tiếp với mức độ nghiêm trọng của bệnh cấp tính. Các phát hiện CT phổi có độ phân giải cao phổ biến nhất của Hội chứng hậu COVID-19 cấp là sự tồn tại của hình ảnh kính mờ (GGO). .

• Khó thở, ho, cần oxy, khó cai thở máy hoặc thông khí không xâm nhập (NIV), thay đổi xơ phổi, giảm khả năng khuếch tán và giảm sức chịu đựng là những di chứng phổi thường gặp ở bệnh nhân Hội chứng hậu COVID-19 cấp.
• Khó thở là triệu chứng phổi chủ yếu (tỷ lệ hiện mắc từ 40% đến 50% sau 100 ngày) trong Hội chứng hậu COVID-19 cấp. Tại thời điểm theo dõi 6 tháng, thăm dò đi bộ trung bình trong 6 phút ghi nhận thấp hơn đáng kể so với tiêu chuẩn tham chiếu do khó thở. Khoảng 6% bệnh nhân tiếp tục cần oxy bổ sung khi theo dõi 60 ngày.
• Một nghiên cứu từ Tây Ban Nha cho thấy rằng khoảng 50% bệnh nhân mở khí quản đã cai thành công khi theo dõi 30 ngày sau khi xuất viện. Khoảng 50% bệnh nhân có ít nhất một lần phát hiện CT ngực bất thường (hình ảnh kính mờ, xơ phổi ) khi theo dõi 6 tháng.

Biểu hiện huyết học

• Thuyên tắc huyết khối liên quan COVID- 19 cấp là thứ phát của tình trạng phản ứng viêm quá mức và tăng đông so với rối loạn đông máu tiêu thụ do đông máu rãi rác trong lòng mạch (DIC). Tình trạng thiếu oxy, tổn thương nội mô, hoạt hóa tiểu cầu, các cytokine tiền viêm dẫn đến tăng huyết khối tắc mạch không tương thích trong COVID- 19 cấp tính. Cả thời gian và mức độ nghiêm trọng của trạng thái tăng viêm này đều góp phần vào nguy cơ biến chứng huyết khối trong giai đoạn hậu COVID-19 cấp.

Biểu hiện tim mạch

• Nhiểm độc tế bào cơ tim qua trung gian virus trực tiếp, giảm điều hòa thụ thể ACE 2, phản ứng viêm qua trung gian miễn dịch ảnh hưởng đến cơ tim và màng tim là những cơ chế phổ biến nhất của tổn thương tim mạch dẫn đến các triệu chứng lâm sàng như khó thở, mệt, viêm cơ tim, giảm dự trữ tim (cardiac reserve), rối loạn điều hòa hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), rối loạn chức năng thần kinh tự động và loạn nhịp tim

Biểu hiện tâm thần kinh

• Huyết khối vi mạch, viêm hệ thống, nhiễm độc thần kinh trực tiếp qua trung gian virus là những giả thuyết về cơ chế có thể góp phần vào bệnh lý thần kinh ở COVID-19. Rối loạn thần kinh thực vật, suy nhược cơ thể và rối loạn stress sau chấn thương có thể góp phần gây ra chứng sương mù não hậu COVID-19 cấp. Thời gian điều trị tại ICU kéo dài, đặt nội khí quản kéo dài góp phần đáng kể vào chứng suy giảm nhận thức về lâu dài ở bệnh nhân COVID-19.

Biểu hiện thận

• Một tỷ lệ đáng kể (20%) bệnh nhân COVID-19 nặng cần đặt nội khí quản cũng cần điều trị lọc máu ngoài thận (RRT) trong thời gian nhập viện. Đa số họ không cần chạy thận khi xuất viện.

Biểu hiện nội tiết

• Tổn thương do virus, tổn thương do viêm và tổn thương miễn dịch góp phần vào các biểu hiện nội tiết trong hậu COVID-19 cấp. Đái tháo đường mới khởi phát do tổn thương trực tiếp tế bào beta tuỵ của SARS-CoV-2 và không kiểm soát đường máu do kháng insulin liên quan stress, các cytokine và liệu pháp corticoid. Các báo cáo trường hợp riêng biệt nhiểm toan cetone , viêm tuyến giáp bán cấp và Hashimoto đã được báo cáo vài tuần sau khi giải quyết các triệu chứng COVID-19 cấp tính. Bất động, sử dụng steroid, thiếu hụt vitamin D trong quá trình hồi phục COVID-19 cấp tính và sau cấp tính có thể góp phần vào quá trình khử khoáng của xương.

Biểu hiện tiêu hoá – gan mật

Có thể xảy ra hiện tượng thải virus qua phân kéo dài ở bệnh nhân COVID-19 mặc dù sau khi xét nghiệm ngoáy mũi họng âm tính

• COVID-19 có khả năng làm thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột,bao gồm việc làm giàu các sinh vật cơ hội và làm cạn kiệt các sinh vật có lợị

Biểu hiện da

Biểu hiện ngoài da của bệnh nhân nhiễm COVID-19 rất đa dạng. Xác định tổn thương da có thể giúp ích trong chẩn đoán sớm nhiễm COVID-19 trong một số trường hợp ít triệu chứng toàn thân, đồng thời một số tổn thương có thể giúp tiên lượng được mức độ nặng của bệnh. Ngoài triệu chứng rụng tóc ghi nhận 20% bệnh nhân còn có 5 biểu hiện trên da thường gặp là: ban dạng sẩn mảng đa dạng (47%), mày đay (19%), tổn thương đầu cực dạng cước (19%), phản ứng mụn nước hoặc dạng thuỷ đậu (9%), viêm mao mạch dạng lưới hoặc hoại tử (6%). Hầu hết các tổn thương da đều tự khỏi sau khi bệnh nhân hồi phục.

Hội chứng viêm đa hệ thống ở trẻ em (MIS-C)

• MIS-C là một biểu hiện mới về lâm sàng đặc trưng bởi sốt, rối loạn chức năng đa cơ quan, tăng dấu hiệu viêm của trẻ bị nhiễm SARS-CoV-2 gần đây
• Cơ chế cơ bản có khả năng liên quan đáp ứng miễn dịch có được từ việc kích hoạt bổ thể, hình thành tự kháng thể (bắt chước vật chủ virus) và phóng thích quá nhiều cytokine do kích thích tế bào

6. ĐÁNH GIÁ CẬN LÂM SÀNG

Bệnh nhân nhiểm COVID-19 cần có bệnh án đầy đủ và các xét nghiệm cần được thực hiện ngay khi nhập viện. Do hội chứng hậu COVID-19 cấp là một bệnh lý thực thể lâm sàng đang tiến triển, mặc dù hiện tại chưa có hướng dẫn nào cụ thể về việc quản lý hội chứng này. Tuy nhiên, cho đến khi có khuyến cáo về hướng dẫn, bệnh thực thể lâm sàng mới này nên được coi là một chẩn đoán loại trừ. Tất cả các biến chứng khác liên quan đến COVID-19 và các chẩn đoán thay thế cấp tính khác trước tiên phải được loại trừ bằng xét nghiệm thích hợp và nhất là đánh giá X quang hay CT phổi.

Nhiều báo cáo ghi nhận sự tái hoạt động và tái nhiểm của SARS-CoV-2 ở những bệnh nhân đã phục hồi COVID-19. Do đó, cần phải loại trừ việc tái nhiễm SARS-CoV-2. Các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn và nấm thứ cấp sau virus hoặc các bệnh do virus khác cũng cần được loại trừ.

Bên cạnh xét nghiệm minh chứng nhiểm COVID-19, cần đánh giá một cách thường quy các xét nghiệm bao gồm công thức máu đầy đủ (CBC), bilan chuyển hóa toàn diện (CMP) như xét nghiệm chức năng thận, gan và đông máu phải được thực hiện.

Các xét nghiệm khác như protein phản ứng C (CRP), fibrinogen, D-dimer, troponin, và ferritin cũng có thể được xem xét nếu có chỉ định lâm sàng.

Đánh tổn thương phổi cần lập lại, tốt nhất là chụp CT độ phân giải cao (HRCT) hoặc Chụp CT mạch có thể được xem xét ở những bệnh nhân có các triệu chứng chủ yếu về hô hấp.

Các xét nghiệm chức năng tim như điện tâm đồ và siêu âm tim cũng phải được xem xét để loại trừ tiến trình bệnh tim phổi tiềm ẩn.

Hình ảnh thần kinh học bao gồm xét nghiệm chụp mạch máu (CT/MRI) và thăm dò tâm thần kinh phải được thực hiện nếu có chỉ định lâm sàng ở những bệnh nhân có biểu hiện thần kinh.

7. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Sự hiểu biết về Hội chứng hậu COVID-19 cấp tại thời điểm này còn hạn chế và bất kỳ hệ thống cơ quan nào cũng có thể bị ảnh hưởng. Do đó, Hội chứng hậu COVID-19 cấp nên được coi là một chẩn đoán loại trừ. Tất cả các biến chứng được mô tả rõ ràng khác liên quan đến COVID-19 và thay thế các chẩn đoán cấp tính khác trước tiên phải được loại trừ bằng đánh giá và hình ảnh thích hợp trong phòng xét nghiệm. Xem xét thực thể lâm sàng mới này biểu hiện với các triệu chứng hô hấp, tim mạch, huyết học và tâm thần kinh khác nhau đơn lẻ hoặc kết hợp, các tình trạng thường xảy ra sau đây có thể được xem xét nhưng không giới hạn trong chẩn đoán phân biệt Hội chứng hậu COVID-19 cấp .

Chẩn đoán phân biệt nhiểm COVID-19 cần theo hệ thống các bệnh lý lần lượt như sau Bệnh Hô hấp bao gồm Nhồi máu phổi – Xẹp phổi / xơ hóa phổi -Viêm phổi do vi khuẩn sau nhiểm virus

Bệnh Tim mạch bao gồm Bệnh tim thiếu máu cục bộ – Viêm cơ tim sau nhiểm virus – Xơ hóa cơ tim / sẹo cơ tim- Suy tim sung huyết – Rối loạn nhịp tim

Bệnh Huyết học bao gồm Huyết khối tĩnh mạch sâu

Bệnh Tâm thần kinh bao gồm Đột quỵ – Huyết khối tĩnh mạch não – Động kinh – Sự lo âu -Trầm cảm -Mất ngủ – Rối loạn stress sau sang chấn (PTSD)

Bệnh Nhiễm khuẩn bao gồm Nhiễm trùng  do vi khuẩn và nấm – Các bệnh nhiễm virus khác bao gồm tái nhiễm SARS-CoV-2

8.  BIẾN CHỨNG

Hội chứng hậu COVID-19 cấp hiện được xem như là một biến chứng ngày càng được công nhận của COVID-19 và các biến chứng thứ phát liên quan đến hội chứng này vẫn chưa được hiểu rõ tại thời điểm này. Cần có thêm thời gian và dữ liệu lâm sàng để hiểu thêm về di chứng lâu dài của hội chứng này.

9. ĐIỀU TRỊ VÀ QUẢN LÝ BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG HẬU COVID- 19 CẤP

Chăm sóc chung

• Hội chứng hậu COVID-19 cấp có thể được xem như là sự rối loạn đa hệ thống biểu hiện chung với các triệu chứng hô hấp, tim mạch, huyết học và tâm thần kinh đơn độc hoặc phối hợp. Do đó, liệu pháp nên được cá nhân hóa và nên kết hợp phương pháp tiếp cận nhiều chuyên gia hướng tới việc giải quyết cả khía cạnh lâm sàng và tâm lý của rối loạn này.
• Sự nhận thức lâm sàng về hội chứng này cần được nâng cao, các phòng khám chăm sóc hậu COVID-19 cung cấp đánh giá đa ngành và các nguồn lực cho bệnh nhân đang phục hồi sau COVID-19 đang mở tại các trung tâm y tế lớn trên khắp toàn thế giới.
• Nên tối ưu hóa việc điều trị các bệnh lý cùng tồn tại như đái tháo đường, bệnh thận mãn tính, tăng huyết áp, bệnh tim mạch do xơ vữa…
• Bệnh nhân nên được giáo dục về cách tự theo dõi tại nhà bằng các thiết bị được FDA chấp thuận bao gồm máy đo độ bão hoà oxy ngón tay, máy đo huyết áp và máy đo đường huyết.

• Bệnh nhân nên được khuyến khích thực hiện một chế độ ăn uống lành mạnh và cân đối, vệ sinh cá nhân, duy trì giấc ngủ thích hợp, hạn chế sử dụng rượu bia và bỏ hút thuốc.
• Giảm đau đơn giản bằng acetaminophen khi cần thiết nên được xem xét
• Hoạt động thể lực nếu được chấp nhận. Tuy nhiên tuỳ theo tình trạng của bệnh kèm bệnh nhân cần khuyến cáo một chương trình tập thể dục có nội dung phù hợp ngay cả thể dục nhịp điệu và đối kháng, miễn là chúng không có chống chỉ định.

 

Hình 2. Quản lý Hội chứng Hậu COVID-19 Cấp

Trích nguồn : Nalbandian A et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021 Apr;27(4):601-615

Về Hô hấp

Chăm sóc sau khi xuất viện của những người bệnh sống sót sau viêm phổi COVID-19 luôn ưu tiên. Đo độ bão hoà oxy tại nhà là một công cụ hữu ích để theo dõi bệnh nhân có các triệu chứng về hô hấp dai dẳng và được bác sĩ chuyên khoa phổi khám càng sớm càng tốt để đánh giá và theo dõi chặt chẽ. Những bệnh nhân có các triệu chứng hô hấp dai dẳng cần đăng ký vào chương trình phục hồi chức năng phổi, đây là chìa khóa để phục hồi lâm sàng nhanh hơn và khuyến cáo tiêm vaccine chống lại bệnh cúm và Streptococcus pneumoniae.

Một số chuyên gia cũng đã đề xuất đánh giá với các thăm dò chức năng hô hấp (PFT) và Thăm dò đi bộ 6 phút (6 MWT) cho những người bị khó thở kéo dài , chụp CT phổi vào 6 và 12 tháng . Khuyến cáo Hiệp hội Lồng ngực Anh đề xuất những người sống sót COVID-19 trong 3 tháng đầu tiên sau khi xuất viện đánh giá dựa trên mức độ nghiêm trọng của COVID-19 cấp tính và bệnh nhân có được chăm sóc cấp ICU hay không. Các đánh giá đối với cả nhóm COVID-19 nặng và nhẹ đến trung bình đề nghị đánh giá lâm sàng và chụp X-quang phổi ở tất cả bệnh nhân sau 12 tuần,cùng với việc xem xét các PFT, 6MWT, lấy mẫu đờm và siêu âm tim theo nhận định lâm sàng.

Dựa vào dữ liệu đánh giá sau 12 tuần này, bệnh nhân được khuyến nghị đánh giá thêm bằng chụp CT phổi, chụp mạch phổi hoặc siêu âm tim hoặc xuất viện sau khi tái khám. Ngoài đánh giá 12 tuần này, Đánh giá lâm sàng sớm hơn về các di chứng hô hấp, tâm thần và huyết khối tắc mạch, cũng như nhu cầu phục hồi chức năng, cũng được khuyến nghị vào 4–6 tuần sau khi xuất viện đối với những người bị COVID-19 cấp tính nặng, viêm phổi nặng, chăm sóc ICU, cao tuổi hoặc có nhiều bệnh đi kèm.

Điều trị bằng corticosteroid có thể có lợi trong một số bệnh nhân bị viêm phổi sau COVID, như được gợi ý bởi một quan sát sơ bộ về các triệu chứng đáng kể và cải thiện X quang trong một nhóm nhỏ ở Vương quốc Anh về COVID-19 người sống sót với bệnh viêm phổi sau 6 tuần sau khi nhập viện Sử dụng steroid trong COVID-19 cấp tính không liên quan đến suy giảm khuếch tán và các bất thường chụp X quang qua theo dõi 6 tháng trong nghiên cứu COVID-19 cấp ở Trung Quốc. Ghép phổi trước đây đã được thực hiện đối với bệnh phổi tăng sinh xơ sau ARDS do nhiễm cúm A (H1N1) và COVID-19. Các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp chống xơ hóa để ngăn ngừa xơ phổi sau COVID-19 đang triển khai .

Về Huyết học

• Mặc dù COVID-19 có liên quan đến tình trạng tăng huyết khối, nhưng hiện chưa có sự nhất trí về lợi ích của điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở bệnh nhân ngoại trú. Tuy nhiên, các khuyến cáo điều trị chống đông máu trong thời gian tối thiểu 3 tháng ở bệnh nhân COVID-19 phát triển thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (DVT) hoặc Nhồi máu phổi (PE) .

Mặc dù chưa bằng chứng điều trị kéo dài sau khi xuất viện (lên đến 6 tuần) và điều trị dự phòng huyết khối nguyên phát kéo dài (lên đến 45 ngày) ở những bệnh nhân ngoại trú có thể có giữa nguy cơ – lợi ích thuận lợi hơn trong COVID-19 do sự gia tăng đáng chú ý của các biến chứng huyết khối trong giai đoạn cấp tính và đây là một lĩnh vực cần khảo sát tích cực Nồng độ D-dimer tăng cao (lớn hơn gấp đôi giới hạn trên của mức bình thường), cùng với sự bất động và các bệnh đi kèm như ung thư có thể giúp phân tầng những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất bị huyết khối ; tuy nhiên, việc cân nhắc mức độ bệnh nhân đối với nguy cơ và lợi ích nên đưa ra các khuyến nghị tại thời điểm này.

Các thuốc chống đông đường uống và heparin trọng lượng phân tử thấp được ưu tiên hơn so với các chất kháng vitamin K do không cần phải theo dõi thường xuyên về tác dụng phụ cũng như giảm nguy cơ về tương tác thuốc.

Điều trị chống đông cho những người có huyết khối tĩnh mạch (VTE) đã được xác nhận bằng chẩn đoán hình ảnh được khuyến cáo trong 3 tháng. Vai trò của thuốc chống kết tập tiểu cầu như Aspirin như một giải pháp thay thế (hoặc kết hợp  với thuốc chống đông máu) để điều trị dự phòng huyết khối trong COVID-19 vẫn chưa được xác định và hiện đang được nghiên  cứu như một chiến lược dự phòng huyết khối chính kéo dài ở những bệnh nhân được quản lý ngoại trú. Hoạt động thể lực nên được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân khi có điều kiện thích hợp.

Về Tim mạch

• Bệnh nhân sau nhiểm COVID-19 có các triệu chứng tim mạch kéo dài sau khi hồi phục COVID-19 nên được bác sĩ tim mạch theo dõi chặt chẽ.
• Các xét nghiệm thăm dò chức năng tim như điện tâm đồ, siêu âm tim phải được xem xét để loại trừ rối loạn nhịp tim, suy tim và thiếu máu cơ
• Ngoài ra, do tỷ lệ viêm cơ tim gia tăng ở bệnh nhân COVID-19, MRI tim có thể được xem xét để đánh giá xơ hóa cơ tim hoặc sẹo nếu có chỉ định lâm sàng.

Cần khuyến cáo cho các vận động viên thi đấu khi có các biến chứng tim mạch liên quan đến COVID-19 bao gồm ngưng các môn thể thao có tính thi đấu ngay cả thể dục nhịp điệu trong 3–6 tháng cho đến khi tình trạng viêm cơ tim cải thiện được khảo sát MRI tim hoặc đánh giá Troponin chuẩn hóa.

Không nên quá lo ngại về phương diện lý thuyết trước đây liên quan đến việc tăng nồng độ ACE2 và nguy cơ COVID-19 cấp tính khi sử dụng chất ức chế enzyme chuyển và kháng thụ thể RAAS. Hiện chúng đã được chứng minh là an toàn và nên được tiếp tục ở những người có bệnh tim mạch ổn định. Việc ngừng đột ngột các chất ức chế RAAS có thể có khả năng gây nguy cơ tim mạch.

Bệnh nhân có rối loạn chức năng tim nên bắt đầu điều trị nội khoa theo hướng dẫn và tối ưu hóa khi dung nạp được. Việc ngừng điều trị thuốc theo hướng dẫn có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn trong giai đoạn cấp tính đến sau cấp tính trong một nghiên cứu hồi cứu trên 3.080 bệnh nhân mắc COVID-19.

Bệnh nhân có hội chứng nhịp tim nhanh tư thế đứng và nhịp nhanh xoang có thể sử dụng chẹn beta liều thấp để kiểm soát nhịp tim và giảm hoạt động của hệ adrenergic. Khuyến cáo khi sử dụng các loại thuốc như thuốc chống loạn nhịp tim (ví dụ, amiodarone) ở những bệnh nhân xơ phổi sau COVID-19.

Về Tâm thần kinh

• Bệnh nhân nên được tầm soát các vấn đề tâm lý thường gặp như đau đầu, lo âu, trầm cảm, mất ngủ, rối loạn stress sau sang chấn (PTSD), suy giảm nhận thức và nên chuyển đến bác sĩ chuyên khoa sức khỏe hành vi nếu được chỉ định.
• Với nhiều triệu chứng thần kinh liên quan đến hội chứng này, việc đánh giá thần kinh nên được xem xét sớm.
• Ngoài công việc thường quy trong phòng thí nghiệm như đã mô tả ở trên, các xét nghiệm bổ sung trong phòng thí nghiệm như hemoglobin A1C (HbA1c), TSH, thiamine, folate, Vitamin B12 và Vitamin B12 phải được kiểm tra để đánh giá các tình trạng rối loạn chuyển hóa khác góp phần.
• MRI sọ não, Điện não đồ và Điện cơ đồ (EMG) được khuyến cáo nếu có động kinh và dị cảm.

Về bệnh thận

Mặc dù gánh nặng của tổn thương thận cấp (AKI) phụ thuộc vào lọc máu tại thời điểm điều trị là thấp, nhưng mức độ phục hồi của chức năng thận vẫn còn được xem xét. Do đó, những người sống sót sau COVID-19 bị suy giảm chức năng thận kéo dài trong giai đoạn nhiễm trùng sau cấp tính có thể được theo dõi sớm và chặt chẽ với bác sĩ thận học tại các phòng khám dành cho người sống sót sau AKI, được hỗ trợ do mối liên hệ từ trước.

Về Bệnh Nội Tiết và Chuyển hoá

Xét nghiệm tự kháng thể liên quan bệnh ĐTĐ típ 1 và C-peptide sau ăn cần được thực hiện khi theo dõi ở bệnh nhân đái tháo đường mới được chẩn đoán nếu không có các yếu tố nguy cơ truyền thống đối với bệnh đái tháo đường típ 2, Ngoài ra cần điều trị bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ này tương tự như bệnh ĐTĐ típ 2 dễ nhiễm ceton. Đối với tuyến giáp bệnh nhân có thể điều trị bệnh cường giáp do viêm tuyến giáp liên quan đến SARS-CoV-2 bằng corticosteroid nhưng cần loại trừ bệnh Graves mới khởi phát .

Giáo dục bệnh nhân

• Bệnh nhân mắc hội chứng COVID-19 cấp này cần được giáo dục về tầm quan trọng của việc tự chăm sóc theo dõi thường xuyên tại nhà bởi nhân viên y tế nếu có thể.
• Bệnh nhân cần được giáo dục và khuyến khích tìm kiếm sự chăm sóc cấp cứu khi cần thiết.
• Bệnh nhân nên được khuyến khích tìm tư vấn sức khỏe hành vi hoặc được cung cấp số điện thoại đường dây nóng về khi có vấn đề về sức khỏe tâm thần, đặc biệt khi có biểu hiện tâm thần
• Bệnh nhân cần được giáo dục về hiệu quả của các loại vaccine hiện có và lợi ích của việc tiêm chủng.

Hệ thống chăm sóc sức khoẻ cho bệnh nhân Hậu COVID-19 cấp

• COVID-19 đã tác động nghiêm trọng khắp toàn thế giới và lấn át nhiều hệ thống chăm sóc sức khỏe và sẽ tiếp tục là mối đe dọa đối với sức khỏe cộng đồng toàn cầu cho đến khi phần lớn dân số thế giới được tiêm vaccine phòng chống lại căn bệnh này.
• Cần theo dõi chặt chẽ tất cả bệnh nhân COVID-19 trong quá trình hồi phục để phát triển các phương pháp tiếp cận theo nhóm để hiểu và quản lý tình trạng sức khỏe đang diễn biến và phức tạp này.

• Việc quản lý Hội chứng hậu COVID-19 cấp đòi hỏi các phương pháp tiếp cận toàn diện và các nhóm chuyên nghiệp bao gồm các bác sĩ thuộc các chuyên khoa bao gồm chăm sóc ban đầu, hô hấp, tim mạch, huyết học, truyền nhiễm, nội tiết, vật lý trị liệu, chuyên gia sức khỏe hành vi và nhân viên xã hội.
• Những người bệnh sau nhiểm COVID-19 nặng cần được phục hồi chức năng tập trung vào các di chứng tim phổi, tâm thần kinh ở mức độ lớn hơn nhiều do đại dịch toàn cầu hiện
• Các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc chính nên nhận ra hội chứng này càng sớm càng tốt và loại trừ các chẩn đoán liên quan tiềm ẩn khác và giới thiệu bệnh nhân đến các phòng khám chăm sóc COVID-19 nếu có.
• Bệnh nhân mắc hội chứng này nên được giáo dục về tầm quan trọng của việc tự theo dõi tại nhà và nếu có thể, nên được nhân viên y tế theo dõi tại nhà thường xuyên.
• Đánh giá Hội chứng hậu COVID-19 cấp thường liên quan đến nhiều hệ thống cơ quan bao gồm các bất thường về tâm thần kinh, bệnh nhân nghi ngờ mắc hội chứng này nên được chuyển đến bác sĩ chuyên khoa sức khỏe hành vi và nếu được chỉ định, bác sĩ thần kinh kịp thời.
• Cần có sự trao đổi chặt chẽ giữa bác sĩ chăm sóc chính, bác sĩ chuyên khoa và các chuyên gia sức khỏe hành vi để chọn phương pháp chăm sóc tốt nhất có thể dành riêng cho từng bệnh nhân, tất cả phối hợp hoạt động và giao tiếp như một nhóm chuyên nghiệp.
• Phương pháp tiếp cận theo nhóm chuyên nghiệp như vậy giúp nâng cao kết quả chăm sóc bệnh nhân được cải thiện và giảm số lần nhập viện không cần thiết, do đó ngăn chặn việc cạn kiệt các nguồn lực chăm sóc sức khỏe vốn đã bị suy giảm đáng kể trong suốt đại dịch này

10. TIÊN LƯỢNG

Tiên lượng bệnh nhân Hậu COVID-19 cấp chưa rỏ và có thể còn phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng lâm sàng, các bệnh lý kèm theo và đáp ứng với điều trị. Cần có nhiều thời gian và nhiều nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân Hậu COVID- 19 cấp để đánh giá tác động lâu dài của thể bệnh cảnh lâm sàng mới này.

KẾT LUẬN

Di chứng đa cơ quan của bệnh nhân nhiểm COVID-19 sau giai đoạn cấp ngày càng được quan tâm. Việc chăm sóc bệnh nhân với hậu COVID-19 cấp cần sự hợp tác liên ngành để chăm sóc toàn diện cho  những bệnh nhân này trong môi trường ngoại trú. Do đó, tầm quan trọng đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe và các bệnh viện nhận ra sự cần thiết phải thiết lập phòng khám hậu COVID-19 nơi các chuyên gia từ nhiều lĩnh vực có thể cung cấp dịch vụ chăm sóc tổng hợp. Ưu tiên chăm sóc theo dõi có thể được xem xét cho những người có nguy cơ cao mắc hậu COVID-19 cấp bao gồm cả những người bị bệnh nặng trong giai đoạn COVID-19 cấp tính và / hoặc chăm sóc trong ICU, những người dễ bị biến chứng nhất (người già, những người mắc bệnh đa cơ quan, những người sau cấy ghép và tiền sử ung thư đang tiến triễn ) và những người có các triệu chứng dai dẳng.

Với quy mô toàn cầu của đại dịch này, nhu cầu chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhân hậu COVID-19 cấp sẽ tiếp tục gia tăng trong tương lai gần. Vượt lên thách thức này sẽ yêu cầu khai thác cơ sở hạ tầng ngoại trú hiện có, phát triển các mô hình chăm sóc sức khỏe có thể mở rộng nhằm cải thiện sức khỏe tinh thần và thể chất của những người bệnh nhiểm COVID-19 có nguy cơ cao trong tương lại.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nalbandian A et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021 Apr;27(4):601- 615.
2. Halpin S, O’Connor R, Sivan M. Long COVID and chronic COVID syndromes. J Med Virol. 2021 Mar;93(3):1242-1243.
3. Huang C, et al . 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet. 2021 Jan 16;397(10270):220-232.
4. Chopra V,et al. Sixty-Day Outcomes Among Patients Hospitalized With COVID- 19. Ann Intern Med. 2021 Apr;174(4):576-578.

5. Kaseda ET, Levine AJ. Post-traumatic stress disorder: A differential diagnostic consideration for COVID-19 survivors. Clin Neuropsychol. 2020 Oct – Nov;34(7- 8):1498-1514. [PubMed]
6. Jiang L, et al . COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents. Lancet Infect Dis. 2020 Nov;20(11):e276-e288.
7. Greenhalgh T, et al . Management of post- acute covid-19 in primary care. BMJ. 2020 Aug 11;370:m3026. [PubMed]
8. Dani M, et al . Autonomic dysfunction in ‘long COVID’: rationale, physiology and management Clin Med (Lond). 2021 Jan;21(1):e63-e67.
9. Myall KJ, et al . Persistent Post-COVID-19 Interstitial Lung Disease. An Observational Study of Corticosteroid Treatment. Ann Am Thorac Soc. 2021 May;18(5):799-806.

10. Carfì A et al , Gemelli Against COVID- 19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID- JAMA 2020; 324:603.
11. Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, et Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ 2020; 370:m3026.
12. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19, National Institute for Health and Care Excellence (UK).

13. Alwan NA, Johnson L. Defining long COVID: Going back to the start. Med (N Y) 2021; 2:501.
14. World Health Organization (WHO). WHO Global COVID-19 Clinical Platform Case Report Form (CRF) for Post COVID condition (Post COVID-19 CRF). https://www.who.int/publications/i/item/glo bal-covid-19-clinical-platform-case-report- form-(crf)-for-post-covid-conditions-(post- covid-19-crf-) (Accessed on February 18, 2021).
15. United States Department of Health and Human Services. Guidance on “Long COVID” as a disability under the ADA, section 504, and section 1557. (Accessed on October 18, 2021).
16. United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistate health care systems network — United States, March– June 2020
17. Mandal S, et al. ‘Long-COVID’: a cross- sectional study of persisting symptoms, biomarker and imaging abnormalities following hospitalisation for COVID-19.Thorax 2021; 76:396.

18. Stavem K, et al. Persistent symptoms 5-6 months after COVID-19 in non- hospitalised subjects: a population-based cohort study. Thorax 2021; 76:405.
19. Hall J, Myall K, Lam JL, et al. Identifying patients at risk of post-discharge complications related to COVID-19 Thorax 2021; 76:408.
20. Ayoubkhani D et al. Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with covid-19: retrospective cohort BMJ 2021; 372:n693.

21. Wu X, Liu X, Zhou Y, et al. 3-month, 6- month, 9-month, and 12-month respiratory outcomes in patients following COVID-19- related hospitalisation: a prospective study. Lancet Respir Med 2021; 9:747.

22. Daugherty SE, Guo Y, Heath K, et Risk of clinical sequelae after the acute phase of SARS-CoV-2 infection: retrospective cohort study. BMJ 2021; 373:n1098.
23. Vanichkachorn G, Newcomb R, Cowl CT, et al. Post-COVID-19 Syndrome (Long Haul Syndrome): Description of a Multidisciplinary Clinic at Mayo Clinic and Characteristics of the Initial Patient Cohort. Mayo Clin Proc 2021; 96:1782.
24. Radtke T, Ulyte A, Puhan MA, Kriemler
25. Long-term Symptoms After SARS-CoV- 2 Infection in Children and Adolescents. JAMA 2021.
26. Seeßle J, Waterboer T, Hippchen T, et Persistent symptoms in adult patients one year after COVID-19: a prospective cohort study. Clin Infect Dis 2021.
27. Whittaker HR, Gulea C, Koteci A, et GP consultation rates for sequelae after acute covid-19 in patients managed in the community or hospital in the UK: population based study. BMJ 2021; 375:e065834.
28. World Health Organization (WHO). WHO Report of the WHO-China joint mission on Coronavirus disease 2019 (COVID-19). (Accessed on September 08, 2020).
29. Nehme M, Braillard O, Chappuis F, et Prevalence of Symptoms More Than Seven Months After Diagnosis of Symptomatic COVID-19 in an Outpatient Setting. Ann Intern Med 2021; 174:1252.
30. Barker-Davies RM, et al. The Stanford Hall consensus statement for post-COVID- 19 rehabilitation. Br J Sports Med 2020; 54:949.
31. Akrami A, Assaf G, Davis H, Harris K. Change in Symptoms and Immune Response in People with Post-Acute Sequelae of SARS-Cov-2 Infection (PASC) After SARS-Cov-2 Vaccination. medRxiv 2021..