𝐇𝐲𝐝𝐫𝐨𝐱𝐲𝐜𝐡𝐥𝐨𝐫𝐨𝐪𝐮𝐢𝐧𝐞 𝐝𝐮̀𝐧𝐠 đ𝐢𝐞̂̀𝐮 𝐭𝐫𝐢̣ 𝐯𝐢𝐫𝐮𝐬 𝐕𝐮̃ 𝐇𝐚́𝐧?

GS Nguyễn Văn Tuấn

Ở Việt Nam, người ta tranh nhau mua thuốc kí ninh với hi vọng dùng cho điều trị bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán. ‘Phong trào’ này hóa ra xuất phát từ một bản tin báo chí, và bản tin đó liên quan đến một nghiên cứu mới công bố trên một tập san khoa học. Tuy nhiên, đọc kĩ kết quả của nghiên cứu đó và phân tích lại dữ liệu, tôi có kết quả khác. Tôi nghĩ còn quá sớm để khẳng định hiệu quả của HCQ trong dịch Vũ Hán.

𝐓𝐨́𝐦 𝐭𝐚̆́𝐭 𝐧𝐠𝐡𝐢𝐞̂𝐧 𝐜𝐮̛́𝐮

Tập san Int J Antimicrobial Agents mới công bố một nghiên cứu về hiệu quả của hydroxychloroquine (HCQ, thuốc điều trị sốt rét) và azithromycin (một dạng thuốc kháng sinh – antibiotics) trong việc điều trị bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán (1).

Trước hết là vài dòng chánh về công trình nghiên cứu. Đây là nghiên cứu được thiết kế theo mô hình Mở, hay nói đúng hơn là quan sát. Họ chọn bệnh nhân tuổi 12 trở lên, dương tính virus Vũ Hán (qua RT-PCR). Bệnh nhân được đề nghị một phương án điều trị bằng HCQ hoặc nhóm chứng (không dùng HCQ) được tuyển mộ vào nghiên cứu. Chú ý là không có chia nhóm ngẫu nhiên. Tất cả bệnh nhân được theo dõi 14 ngày. Trong thời gian theo dõi, họ lấy mẫu sinh phẩm và làm xét nghiệm ‘viral load’, tức là số virus trong mỗi thể tích. Họ tính toán rằng nếu can thiệp giảm ‘viral load’ 50% vào ngày thứ 7 thì họ cần 48 bệnh nhân: 24 người trong nhóm điều trị và 24 người nhóm chứng.

Tuy nhiên, trong thực tế họ chỉ tuyển được 42 bệnh nhân: 26 người trong nhóm điều trị và 16 người trong nhóm chứng. Thật ra, dữ liệu phân tích thì chỉ 20 người trong nhóm can thiệp và 16 người nhóm chứng. Một sự mất cân bằng thấy rõ. Nhưng kết quả thì khá khả quan:

* ngày thứ 3, 50% (10 / 20) bệnh nhân trong nhóm điều trị âm tính, trong khi đó 6% (1 / 16) trong nhóm chứng có kết quả âm tính (P = 0.005);

* đến ngày thứ 6, 14/20 người trong nhóm can thiệp có kết quả âm tính, và 2/16 người trong nhóm chứng có kết quả âm tính (P = 0.001).

Dựa vào kết quả này, tác giả kết luận rằng mặc dầu số bệnh nhân còn ít, nhưng HCQ rõ ràng là có thể giảm viral load và có hiệu quả có thể tăng thêm với thuốc kháng sinh azithromycin trong việc điều trị bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán.

𝐍𝐡𝐚̣̂𝐧 𝐱𝐞́𝐭

Nhìn chung, đây là một nghiên cứu có phẩm chất khoa học thấp. Mặc dầu tác giả mô tả rằng đây là một non-RCT Open, nhưng trong thực tế thì đây là nghiên cứu quan sát, chẳng có gì là RCT cả, và do đó cái tựa đề hơi ‘misleading’. Nghiên cứu quan sát có nhiều vấn đề về biases, vì không kiểm soát được các yếu tố nhiễu có thể ảnh hưởng đến kết quả. Các tác giả hiểu rất rõ điều này, và họ có đề cập trong phần bàn luận.

Số cỡ mẫu thấp và không đạt như họ dự kiến. Tuy nhiên, đây không phải là vấn đề quan trọng; quan trọng hơn là kết quả. Chúng ta thử lấy ngày thứ 6 ra phân tích. Tác giả báo cáo là có 14 / 20 bệnh nhân (thật ra, họ sai: chính xác là 13 / 20) nhóm can thiệp, và 2/16 bệnh nhân nhóm chứng có kết quả âm tính. Nếu tính bằng mô hình hồi qui logistic, tỉ số odds là (14*13) / (7*2) = 13 (khoảng tin cậy 95% dao động từ 2.3 đến 74.3), với trị số P = 0.004 (họ báo cáo P = 0.001, tức lại sai). Khoảng tin cậy 95% quá rộng, chứng tỏ rằng mức độ ảnh hưởng còn rất nhiều bất định.

Nếu chúng ta tính cho từng ngày (1, 2, 3, … 6) thì sẽ thấy độ dao động rất cao. Ngày 1 có log(odds ratio) = 0.55; ngày 2 là 1.32; ngày 3 là 2.71; ngày 4 là 1.50; ngày 5 là 1.87. Tức là cái ‘effect size’ nó cứ ‘nhảy múa’ không theo một xu hướng nào cả! Nói cách khác, kết quả mà tác giả quan sát có thể hoặc là ngẫu nhiên, hoặc là do yếu tố nhiễu mà họ không thể loại trừ được.

Cách họ phân tích dữ liệu, nói lịch sự là ‘chưa đạt’, còn nói thẳng là sai [3]. Tại sao sai? Tại vì đây là một nghiên cứu theo thời gian, họ nên sử dụng phương pháp mixed-effects model để phân tích sự biến chuyển cho MỖI bệnh nhân, chớ không phải phân tích từng thời điểm đơn giản như họ đã làm. Tuy nhiên, cũng nên thông cảm cho tác giả, vì có thể họ không có chuyên gia có kinh nghiệm về mixed-effects model nên đành phải làm đơn giản.

𝐏𝐡𝐚̂𝐧 𝐭𝐢́𝐜𝐡 𝐥𝐚̣𝐢

Tôi có được dữ liệu gốc (raw data) của họ trong phần phụ chú, và đã làm phân tích lại theo mô hình mixed-effects [3] thì kết quả rất khác với tác giả. Kết quả cho thấy log(odds ratio) liên quan đến HCQ là = 3.08, sai số chuẩn là 1.36 (trị số P = 0.024). Đối với azithromycin thì kết quả không có ý nghĩa thống kê (P = 0.224). Với z = 2.26 và trị số P = 0.025, tỉ số Bayes Factor = 1/exp(-0.5*2.26) = 3.1.

Nói cách khác dữ liệu ‘yểm trợ’ cho giả thuyết thuốc HCQ có hiệu quả cao hơn giả thuyết không có hiệu quả 3.1 lần. Nói theo ngôn ngữ xác suất là P(data | effect) / P(data | no effect) = 3.1. Cần nói thêm rằng BF từ 1. đến 3.2 chỉ có thể xem là “Not worth more than a bare mention” (không đáng đề cập). Để ứng dụng trong lâm sàng BF phải trên 100.

Một chút nhận xét về cách trình bày. Nhìn chung, bài báo rất thiếu tính chuyên nghiệp. Bảng biểu đơn giản đến độ ngạc nhiên. Bảng số liệu thì lẫn lộn giữa dòng và cột. Biểu đồ thì cứ như là Excel. Nhìn chung, đây là một bài báo rất kém về hình thức. Đó là chưa kể đến những sai sót rất căn bản về con số, những gì họ báo cáo trong danh sách bệnh nhân (phần phụ chú) không ăn khớp với phần họ viết trong văn bản. Rất có thể tác giả làm quá gấp nên phạm phải những sai sót căn bản đó.

Tóm lại, kết quả phân tích của tôi rất khác với tác giả. Tôi không tìm thấy ảnh hưởng của azithromycin, còn ảnh hưởng của HCQ thì rất yếu. Đây là một nghiên cứu mà kết quả không có độ tin cậy cao. Không cao là do cách thiết kế nghiên cứu chưa đạt, cách phân tích cũng chưa đạt, và kết quả trình bày thì quá kém. Chứng cớ nghiên cứu này chưa đủ thuyết phục để dùng HCQ và azithromycin trong việc điều trị bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán.

Chắc tôi sẽ viết một bình luận gởi cho tập san. Nhưng tôi sẽ liên lạc tác giả để bàn thêm cho chắc ăn. Biết đâu mình giúp họ một chút 🙂.

===

[1] https://www.sciencedirect.com/…/artic…/pii/S0924857920300996

[2] Cách họ phân tích là kiểm định giả thuyết cho mỗi thời điểm. Cách làm này giả định rằng outcome giữa các thời điểm trong mỗi bệnh nhân là độc lập. Giả định này sai, vì outcome trong mỗi bệnh nhân có liên quan với nhau. Do đó, cách phân tích đúng là phải tính cả hệ số tương quan (hay covariance) cho mỗi bệnh nhân.

[3] Dùng chương trình ‘lme4’ trong R.

[4] Xin cám ơn một bạn đọc đã cho đọc bản gốc bài báo có cả dữ liệu cho 36 bệnh nhân (và tôi có thể phân tích lại). Rất tiếc là tôi không tìm ra bạn đó, nên chỉ biết cám ơn chung như trong cái note này.