[Pubmed] Tác dụng phụ mệt mỏi của vắc xin COVID-19: Mặt tích cực

Advertisement

Việc phát triển nhiều loại vắc xin chống lại virus SARS-CoV-2 trong vòng một năm sau vụ dịch COVID-19 xuất hiện là chưa từng có và là một thành tựu to lớn đối với nền y học. Hiệu quả của nhiều loại vắc xin đã phát triển vượt quá mong đợi, và nhiều người hy vọng rằng dịch bệnh sẽ sớm được đẩy lùi. Tuy nhiên, một số thách thức vẫn còn. Việc tiêm chủng vẫn chưa hoàn tất ở các quốc gia phát triển và hầu như chưa bắt đầu được thực hiện ở nhiều quốc gia đang phát triển, cho thấy rằng việc đạt được miễn dịch trên toàn thế giới chống lại virus có thể mất vài năm. Ngoài ra còn có vấn đề ngày càng gia tăng về sự do dự khi tiêm vắc xin, đặc biệt là ở những người trẻ tuổi, những người thường có hệ miễn dịch tốt với COVID-19, với rất ít hoặc thậm chí không có triệu chứng. Ngoài ra, cũng có tài liệu cho rằng vắc xin COVID-19 có thể có các tác dụng phụ đáng kể; thật vậy, lo sợ về những tác dụng phụ này có thể dẫn đến lây nhiễm SARS-CoV-2 rộng rãi ở một số quần thể. Do đó, tác dụng phụ của vắc xin COVID-19 là gì – và liệu chúng có thể có lợi một cách nghịch lý không?

Để phù hợp với sự phát triển và sản xuất nhanh chóng, vắc xin dựa trên mRNA của Pfizer và Moderna đã nhận được sự chú ý nhiều nhất về tác dụng phụ của việc tiêm chủng ( 1 , 2 ). Cũng như các loại vắc xin khác, những tác dụng này đôi khi có thể là kết quả của các phản ứng dị ứng cục bộ, khởi phát chậm. Tuy nhiên, trong phần lớn các trường hợp, phàn nàn chính của bệnh nhân thường là sự kết hợp của sốt, nhức đầu, đau cơ và tình trạng khó chịu nói chung, ảnh hưởng đến ~ 60% người tiêm sau liều thứ hai của vắc xin. Những triệu chứng này có thể gây rắc rối và đã trở thành chủ đề bình luận trên báo chí và các tạp chí khoa học hàng đầu. Tuy nhiên, ngoài việc đề cập mơ hồ đến phản ứng miễn dịch đang diễn ra, nguyên nhân thực sự của các tác dụng phụ hầu như không được chú ý. Vậy nguyên nhân của những ảnh hưởng này là do đâu? Như đã thảo luận ở đây, hầu hết các triệu chứng có thể chỉ đơn giản là do sản xuất quá nhiều cytokine đóng một vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy các giai đoạn đầu của phản ứng miễn dịch, cụ thể là interferon loại I (IFN-I).

Các tính năng và chức năng của IFN-I đã được xem xét ở nhiều nghiên cứu ( 3 , 4 ). Tóm lại, IFN-I bao gồm hỗn hợp IFN-β, nhiều subtype của IFN-α và một số IFN khác. IFN-I cùng với IFN-III liên quan chặt chẽ (IFN-λ) được tạo ra ngay sau khi tiếp xúc với mầm bệnh và có tác dụng chống virus mạnh mẽ, tác động khắp cơ thể (đối với IFN-I) và trong hệ hô hấp (đối với IFN-III). Những hiệu ứng này ngăn chặn sự nhân lên của virus cục bộ và do đó ngăn chặn virus lây lan sang vị trí khác. IFN-I được sản xuất chủ yếu bởi đại thực bào và tế bào tua (Dendritic cell: DC), bao gồm cả DC thông thường và DC dạng tương bào, và được tạo ra thông qua tương tác với các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (Pathogen Associated Molecular Pattern: PAMP) được biểu hiện bởi virus hoặc vi khuẩn gây bệnh liên quan ( Hình 1). PAMPS sau đó tương tác với các thụ thể nhận dạng khuôn mẫu (Pattern recognition receptor: PRR) được biểu hiện bởi DC, bao gồm các thụ thể toll-like (Toll-like receptor: TLR) và các thành viên của họ thụ thể giống RIG-I; đối với vắc xin dựa trên mRNA, PAMP (mRNA) được nhận dạng bởi nhiều PRR, cụ thể là TLR7,8 và 9, RIG-I và MDA5.

Hình 1: Vắc xin mRNA kích hoạt DC và cảm ứng interferon-I. Sau khi hấp thụ, mRNA được dịch mã thành protein đột biến và được biểu hiện dưới dạng các peptide liên kết MHC trên bề mặt tế bào với các tế bào T CD4 + và CD8 + . Sự nhận cảm RNA của tế bào bằng RIG-I và MDA-5 cộng với liên kết TLR trong các endosome dẫn đến kích hoạt IRF3/7 và NF-κB, liên kết với DNA gây ra phiên mã gen và sản xuất IFN-I và các cytokine tiền viêm tương ứng. Thông qua việc điều chỉnh các phân tử đồng kích thích DC, sản xuất các cytokine kích thích và tác động trực tiếp lên tế bào T, IFN-I hướng dẫn và thúc đẩy phản ứng miễn dịch thích ứng của tế bào T và B.

 

Thụ thể đối với IFN-I, IFNAR, được biểu hiện bởi tất cả các tế bào có nhân, và sự tiếp xúc với chất gắn của nó gây ra một chuỗi sự kiện tín hiệu nội bào phức tạp dẫn đến sản xuất nhiều loại cytokine và các chất trung gian khác chống lại tác nhân gây bệnh liên quan. Đặc biệt, việc sản xuất sớm IFN-I là rất quan trọng để tạo ra phản ứng miễn dịch tối ưu. IFN-I gây ra sự kích hoạt DC và do đó cho phép các tế bào này trình diện kháng nguyên đối với các tế bào T CD4 + và CD8 + non ( Hình 1 ); tế bào CD4 + được kích hoạt sau đó kích thích sản xuất kháng thể đặc hiệu bởi tế bào B, trong khi tế bào CD8 + biệt hóa thành tế bào hiệu ứng gây độc tế bào. Đối với hai loại tế bào T này, IFN-I hoạt động một phần bằng cách cải thiện tính sinh miễn dịch của DC, đặc biệt bằng cách nâng cao biểu hiện bề mặt của các phân tử kích thích sự hoạt hóa tế bào T. Ngoài ra, IFN-I còn có tác dụng kích thích trực tiếp lên các tế bào T, thúc đẩy sự mở rộng tối ưu của các tế bào này và hình thành các tế bào nhớ có thời gian sống cao, cho cả tế bào T CD4 + và CD8 + .

Đối với các virus gây bệnh độc lực cao, việc tạo IFN-I đôi khi có thể quá mức và dẫn đến “cơn bão cytokine” gây bệnh ( 3 , 4 ). Tuy nhiên, điều này có thể không đúng với COVID-19, vì SARS-CoV-2 đối kháng với việc sản xuất IFN-I và dẫn đến nồng độ IFN-I, đặc biệt là IFN-β, trong máu dưới mức bình thường ngay cả ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng ( 5 ). Do đó, có vẻ như việc sản xuất quá mức các cytokine tiền viêm như IL-6 được phát hiện trong bệnh COVID-19 nặng là qua trung gian IFN-I. Hơn nữa, điều đáng chú ý là những bệnh nhân mắc bệnh nặng thường có mức độ tự kháng thể cao đối với IFN-I ( 6). Phát hiện này ngụ ý rằng mức độ nghiêm trọng của bệnh ở những bệnh nhân này có liên quan đến việc giảm IFN-I trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng. Để ủng hộ quan điểm này, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy việc truyền IFN-I ngoại sinh có hiệu quả khi được tiêm vào giai đoạn đầu của bệnh và cả khi được sử dụng dự phòng, đặc biệt là qua đường mũi. Vấn đề quan trọng là liệu liệu pháp IFN-I được đưa ra muộn ở giai đoạn bệnh làm trầm trọng thêm cơ chế bệnh sinh hay đơn thuần là không hiệu quả ở giai đoạn này vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, hiện tại, trái ngược với các virus khác, có rất ít hoặc không có bằng chứng cho thấy IFN-I có tác dụng gây bệnh trong quá trình lây nhiễm SARS-CoV-2.

Cho đến nay, chúng tôi vẫn chưa thể xác định được bằng chứng trực tiếp về việc sản xuất IFN-I sau khi tiêm vắc xin SARS-CoV-2. Tuy nhiên, điều này có nhiều khả năng xảy ra hơn khi các vắc xin mRNA khác được biết là chất cảm ứng mạnh mẽ IFN-I ( 7). Do đó, câu hỏi quan trọng được đặt ra là liệu việc sản xuất IFN-I mạnh có giải thích được tác dụng phụ của vắc xin COVID-19 hay không? Khi xem xét câu hỏi này, cần lưu ý rằng IFN-I đã được sử dụng điều trị trong nhiều năm, hiện để điều trị viêm gan B và C và bệnh đa xơ cứng. Trong những bối cảnh này, việc tiêm IFN-I gây ra biểu hiện sốt, nhức đầu và mệt mỏi giống như các loại vắc xin COVID-19 hiện tại. Hơn nữa, khi được sử dụng nhiều lần, việc sử dụng IFN-I điều trị cũng có thể dẫn đến trầm cảm và làm chậm nhận thức và do đó bắt chước gần giống với tình trạng lâm sàng còn chưa được hiểu rõ của hội chứng mệt mỏi mãn tính ( 8). Cho rằng IFN-I kích thích tổng hợp nhiều cytokine và chemokine khác nhau, tác dụng nào trong số các tác dụng này giải thích cho các triệu chứng khi sử dụng IFN-I vẫn chưa rõ ràng.

Quan điểm cho rằng các phản ứng miễn dịch hiệu quả với SARS-CoV-2 và các mầm bệnh khác phụ thuộc vào IFN-I đặt ra câu hỏi về cách vắc xin tạo ra miễn dịch. Ngoài việc nhận biết TCR đối với kháng nguyên (peptit liên kết với MHC) trên DC, tế bào T cần “tín hiệu thứ hai” để tạo ra phản ứng miễn dịch hiệu quả; tín hiệu này là kết quả của sự tiếp xúc của các phân tử CD28 của tế bào T với các phân tử CD80 và CD86 trên DC. Nếu không có sự kích thích như vậy, phản ứng của tế bào T có thể dẫn đến dung nạp hơn là miễn dịch. Do đó, một đặc điểm bắt buộc của vắc xin thành công là, ngoài việc cung cấp nguồn kháng nguyên, vắc xin phải chứa “chất bổ trợ” để tạo ra sự điều hòa mạnh mẽ của các phân tử đồng kích thích trên DC vật chủ ( 9

Advertisement
). Giống như IFN-I, tá dược kích thích DC bằng cách liên kết với PRR trên các tế bào này, tín hiệu cho các tế bào trở nên hoạt hóa và điều chỉnh các phân tử đồng kích thích. Nhiều thành phần của mầm bệnh có hoạt tính bổ trợ, đặc biệt là mRNA và DNA. Hơn nữa, hoạt tính bổ trợ là dễ thấy đối với Poly(I:C), một chất tổng hợp tương tự của RNA sợi đôi; CpG oligodeoxynucleotide, là các phân tử DNA tổng hợp mạch đơn ngắn; và Freund’s Complete Adjuvant (CFA), một dạng huyền phù của toàn bộ vi khuẩn mycobacteria khô trong dầu khoáng. Đáng chú ý là những chất này và các chất bổ trợ chứa acid nucleic khác không có hiệu quả trên IFNAR-/- chuột, cho thấy rằng những chất bổ trợ này hoạt động bằng cách kích thích sản xuất IFN-I ( 10 ). Thật vậy, bản thân IFN-I là một chất bổ trợ mạnh mẽ.

Từ những điều trên, rất có thể – mặc dù chưa được chứng minh – rằng các tác dụng phụ của vắc-xin COVID-19 chỉ đơn giản là sản phẩm phụ của một đợt ngắn thế hệ IFN-I đồng thời với việc cảm ứng phản ứng miễn dịch hiệu quả. Đáng chú ý, các tác dụng phụ thay đổi đáng kể theo độ tuổi và giới tính của người nhận, với tác dụng nghiêm trọng hơn ở nữ giới so với nam giới và ở người trẻ hơn người già ( 11 ). Điểm cần nhấn mạnh ở đây là mối tương quan nổi bật với sản xuất IFN-I. Do đó, song song với cường độ của các phản ứng miễn dịch điển hình, thế hệ IFN – I về cơ bản mạnh hơn ở nữ so với nam và ở người trẻ hơn so với người lớn tuổi.

Đối với nhiễm SARS-CoV-2, người ta đã đề cập trước đó rằng nồng độ IFN-I thấp, phản ánh sự chống lại của virus. Ngược lại, nồng độ IFN-I thường cao trong trường hợp nhiễm cúm ( 3 ). Sự khác biệt này có thể giải thích tại sao các triệu chứng “giống cúm” lại nổi bật đối với bệnh cúm nhưng thường nhẹ khi nhiễm SARS-CoV-2. Tuy nhiên, điều đáng chú ý là vắc xin COVID-19 hiện tại chỉ dẫn đến biểu hiện chọn lọc của protein đột biến, không thể đối kháng với IFN-I. Do đó, việc sản xuất IFN-I do vắc xin có thể cao hơn đáng kể so với sau khi nhiễm SARS-CoV-2, điều này có thể giải thích tại sao những người trẻ tuổi có xu hướng có các tác dụng phụ đáng kể đối với vắc xin COVID-19 nhưng lại không có triệu chứng trong thời gian nhiễm SARS-CoV- 2. Có được dữ liệu trực tiếp về vấn đề này là quan tâm rõ ràng.

Vì lý do trên, triệu chứng mệt mỏi và đau đầu sau khi tiêm vắc xin COVID-19 nên được nhìn nhận một cách tích cực: như một bước đầu cần thiết cho một phản ứng miễn dịch hiệu quả. Các tác dụng phụ của việc tiêm chủng gần như luôn luôn nhẹ và thoáng qua, và chỉ đơn thuần là vắc xin đang thực hiện công việc kích thích sản xuất interferon, chất kích thích miễn dịch có sẵn của cơ thể.

Tham khảo:

Nguồn: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34158390/

Bài viết được dịch thuật và biên tập bởi ykhoa.org – vui lòng không reup khi chưa được cho phép!

Người dịch: ToanTran.

Advertisement
Print Friendly, PDF & Email

Giới thiệu Toan Tran

Check Also

[Uptodate] Nhồi máu cơ tim cấp ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (Phần 1)

Advertisement GIỚI THIỆU Các biến chứng tim mạch liên quan đến bệnh tim mạch do  …