[Sinh Li Guyton so 33] : CHƯƠNG 33 HỒNG CẦU, THIẾU MÁU VÀ ĐA HỒNG CẦU

Chương này sẽ thảo luận về các tế bào máu, các tế bào của hệ thống thực bào và lympho. Đầu tiên, ta sẽ tìm hiểu về chức năng của các tế bào hồng cầu (RBCs)- loại tế bào có số lượng lớn nhất trong máu và đảm nhiệm chức năng cung cấp Oxygen cho các mô.

CÁC TẾ BÀO HỒNG CẦU ( ERYTHROCYTES)

Chức năng chính của RBCs là vận chuyển Hemoglobin-chất mang oxygen từ phổi đến các mô của cơ thể. Ở một số loài động vật, Hemoglobin lưu hành như một protein tự do trong huyết tương và không được bao bọc trong hồng cầu. Ở cơ thể người, nếu nó cũng tự do trong huyết tương thì khoảng 3% sẽ bị rò rỉ ra khoảng kẽ các mô hoặc qua màng lọc cầu thận vào dịch lọc cầu thận mỗi khi máu qua mao mạch thận. Do đó, Hemoglobin phải nằm trong RBC để thực hiện hiệu quả chức năng của nó.

Các tế bào hồng cầu còn có chức năng khác ngoài vận chuyển hemoglobin. Ví dụ, nó chứa một lượng lớn carbonyc anhydrase, một enzyme xúc tác cho phản ứng thuận ngịch giữa CO2 và nước tạo ra carbonic acid (H2CO3), làm tăng tốc độ phản ứng hàng nghìn lần, tốc độ lớn này làm nước có thể chuyển một lượng khổng lồ CO2 từ mô sang dạng HCO3- để đưa về phổi, ở đó nó lại chuyển lại thành CO2 và được thải ra ngoài không khí như một chất thải của cơ thể. Trong tế bào, hemoglobin là hệ đệm hiệu quả cao ( giống như các protein khác), do đó các tế bào hồng cầu đảm nhiệm phần lớn chức năng đệm của máu.

Hình Dạng và Kích Thước của Hồng Cầu. Hồng cầu bình thường như Figure 33-3, có hình đĩa lõm hai mặt, đường kính trung bình khoảng 7,8 micrometers và dày khoảng 2,5 micrometers tại điểm dày nhất và khoảng 1 micrometer hoặc nhỏ hơn ở trung tâm. Thể tích trung bình khoảng 90 đến 95 µm3. Hình dạng của hồng cầu có thể thay đổi đáng kể khi biến dạng để đi qua các mao mạch. Thực tế, hồng cầu như một cái bao có thể biến thành hầu hết các hình dạng. Hơn nữa, do tế bào bình thường có thừa một khoảng lớn màng tế bào cho các vật chất bên trong nên sự biến dạng không làm căng quá mức màng tế bào, và do đó không làm vỡ tế bào, tương tự như với nhiều tế bào khác.

Nồng độ của hồng cầu trong máu. Đàn ông khỏe mạnh, số lượng hồng cầu trung bình là 5,2 triệu (±300 nghìn)/mm3; ở Nữ là 4,7 triệu (±300 nghìn). Những người sống trên cao (núi) có số lượng hồng cầu lớn hơn, sẽ được nói sau.

Lượng Hemoglobin trong các tế bào. Các tế bào hồng cầu có khả năng chứa Hemoglobin trong dịch tế bào của chúng lên tới 34 grams/100ml tế bào. Nồng độ này thường không vượt quá giá trị trên vì đây là giới hạn chuyển hóa của cơ chế tạo Hemoglobin trong tế bào. Hơn nữa, ở người bình thường, phần trăm hemoglobin luôn gần đạt tối đa trong mỗi tế bào. Tuy nhiên, khi sự tổng hợp hemoglobin bị thiếu hụt, phần trăm hemoglobin trong tế bào có thể giảm đáng kể dưới mức này, và thể tích tế bào hồng cầu cũng có thể giảm do thiếu hemoglobin để lấp đầy tế bào.

Khi Hematocrit ( phần trăm tổng thể tích các tế bào máu/tổng thể tích máu toàn phần-thường là 40-45%) và lượng hemoglobin tương ứng trong mỗi tế bào bình thường thì máu toàn phần của nam giới có trung bình 15 grams/100ml; ở Nữ là 14 grams/100ml.

Như được thảo luận với chức năng vận chuyển oxygen ở chương 41, mỗi gram hemoglobin có thể kết hợp với 1,34ml Oxygen nếu hemoglobin được bão hòa 100%. Do đó, ở một người nam bình thường, 100ml máu có thể mang tới 20ml oxygen, ở nữ là 19ml oxygen.

SẢN SINH HỒNG CẦU

Nơi Sản Xuất Tế Bào Hồng Cầu Trong Cơ Thể. Trong những tuần đầu của phát triển phôi thai, nguyên thủy, hồng cầu có nhân được sản xuất trong túi noãn hoàng. Ở 3 tháng giữa thai kỳ, gan là cơ quan chính sản xuất hồng cầu, nhưng một số lượng vừa phải hồng cầu cũng được sản xuất tại lách và các hạch lympho. Sau đó, trong khoảng tương đương tháng cuối thai kỳ và sau khi sinh, hồng cầu chỉ duy nhất được sản xuất tại tủy xương.

Ở Figure 33-1, tủy xương của các xương chủ yếu sản xuất hồng cầu đến khi 5 tuổi. Tủy của các xương dài, ngoại trừ đầu gần của xương cánh tay và xương chày, trở nên tích mỡ và không sản xuất hồng cầu sau 20 tuổi. Qua tuổi này, hầu hết hồng cầu được sản xuất tại các xương có màng như xương cột sống, xương ức, các xương sườn và các xương chậu. Thậm chí, các xương này cũng giảm sản xuất khi tuổi tăng lên.
Bắt đầu tổng hợp các tế bào máu

Các tế bào gốc sinh máu vạn năng, các kích tố tăng trưởng và các kích tố biệt hóa. Các tế bào máu bắt nguồn từ tủy xương từ một dạng tế bào đơn giản gọi là Tế bào gốc sinh máu vạn năng, đó là nơi bắt nguồn của tất cả các tế bào của máu tuần hoàn. Figure 33-2 cho thấy sự phân chia kế tiếp liên tục của các tế bào vạn năng tạo thành các tế bào khác nhau của hệ tuần hoàn. Khi các tế bào này sinh sản, có một tỷ lệ nhỏ các tế bào vạn năng được giữ lại trong tủy xương để duy trì sự cung cấp các tế bào máu cho hệ tuần hoàn, mặc dù số này cũng giảm đi theo tuổi tác. Tuy nhiên, hầu hết các tế bào được sinh ra lại tiếp tục biệt hóa để tạo ra các loại tế bào còn lại về phía bên phải của Figure 33-2. Các tế bào ở giai đoạn trung gian rất giống với tế bào gốc vạn năng dù chúng đã hoàn toàn trở thành một dòng tế bào riêng biệt và được gọi là committed stem cells (CSCs).

Các CSCs khác nhau khi được nuôi cấy sẽ sản sinh ra các cụm riêng biệt của các tế bào máu. Một tế bào CSC sản sinh ra hồng cầu thì được gọi là Đơn vị tạo cụm dòng hồng cầu ( colony-forming unit-erythrocyte) viết tắt là CFU-E. Tương tự như vậy, Đơn vị tạo cụm dòng bạch cầu hạt và mono cũng được viết tắt là CFUGM và cứ như thế cho các cụm khác.

Sự sinh trưởng và sinh sản của các tế bào gốc khác nhau được điều khiển bởi nhiều protein gọi là các kích tố tăng trưởng ( growth inducers). Có ít nhất 4 kích tố tăng trưởng chính đã được mô tả, mỗi kích tố có các đặc điểm khác nhau. Một trong số đó là interleukin-3, kích thích sự tăng trưởng và sinh sản của hầu hết tất cả các CSCs khác nhau, trong khi các kích tố còn lại chỉ kích thích sự tăng trưởng của một vài loại tế bào.
Các kích tố tăng trưởng kích thích tăng trưởng nhưng không biệt hóa tế bào, mà là chức năng của một bộ protein khác gọi là các kích tố biệt hóa ( differentiation inducers). Mỗi kích tố loại này chỉ gây biệt hóa một loại CSC biệt hóa một hay nhiều bước để trở thành tế bào máu trưởng thành cuối cùng.

Sự hình thành của các kích tố biệt hóa và tăng trưởng được điều khiển bởi các yếu tố bên ngoài tủy xương. Ví dụ, với các tế bào hồng cầu, sự thiếu oxygen trong máu trong một thời gian dài sẽ gây ra kích thích, biệt hóa và sản xuất một lượng lớn hồng cầu, sẽ được thảo luận phần sau chương này. Trong trường hợp một số tế bào bạch cầu, các bệnh nhiễm khuẩn gây ra tăng trưởng và biệt hóa, tạo thành một số loại cuối cùng của các tế bào bạch cầu cần cho chống lại từng tác nhân riêng.

Các Giai Đoạn Biệt Hóa Của Hồng Cầu

Tê bào đầu tiên có thể xác định thuộc về dòng hồng cầu đó là Tiền Nguyên Hồng Cầu ( proerythroblast), được trình bày ở điểm bắt đầu của Figure 33-3. Dưới sự kích thích phù hợp, một lượng lớn các tế bào này được hình thành từ các tế bào CFU-E.

Khi được hình thành, Tiền nguyên hồng cầu tiếp tục phân chia nhiều lần, cuối cùng tạo ra nhiều tế bào hồng cầu trưởng thành. Thế hệ tế bào đầu tiên được gọi là các Nguyên hồng cầu ưa base ( basophil erthyroblasts) vì chúng bắt màu thuốc nhuộm căn bản; lúc này tế bào đã tích lũy một lượng rất ít Hemoglobin. Ở thế hệ tiếp theo, như trong Figure 33-3, các tế bào được lấp đầy bởi Hemoglobin đến 34%, nhân tế bào đông tụ nhỏ lại, phần còn sót lại cuối cùng bị hấp thụ hoặc loại bỏ từ tế bào đó. Cùng lúc đó, lưới nội chất cũng bị tái hấp thụ. Tế bào ở giai đoạn này được gọi là Hồng cầu lưới (reticulocyte) vì vẫn còn lại một lượng nhỏ chất ưa base, đó là phần sót lại của Bộ máy Golgi, ti thể và một ít các bào quan khác của tế bào chất. Trong giai đoạn Hồng cầu lưới này, các tế bào đi từ tủy xương ra mao mạch máu bằng Xuyên mạch (chui qua các khe của màng mao mạch).

Phần vật chất ưa base còn lại trong Hồng cầu lưới thường biến mất sau 1-2 ngày để thành Hồng cầu trưởng thành. Do đời sống ngắn nên Hồng cầu lưới chiếm dưới 1% trong tổng số Hồng cầu trong máu.
Erythropoietin Điều Hòa Sản Sinh Hồng Cầu.

Tổng khối lượng Hồng cầu trong máu được điều chỉnh trong một giới hạn hẹp, và do đó (1) một lượng đủ Hồng cầu luôn đảm bảo vận chuyển đủ oxygen từ hai phổi đến các mô, và (2) không trở nên quá nhiều có thể làm cản trở dòng máu. Cơ chế điều khiển này được sơ đồ hóa ở Figure 33-4 và được mô tả ở các phần sau.

Sự oxi hóa tại mô là yếu tố điều hòa thiết yếu nhất cho sự sản xuất hồng cầu. Trường hợp mà lượng oxygen được vận chuyển đến mô bị giảm đi thường làm tăng sản sinh hồng cầu. Do vậy, khi một người bị thiếu máu nhiều có thể do xuất huyết hoặc nguyên nhân khác, tủy xương sẽ sản sinh lượng lớn hồng cầu. Cũng vì thế, sự phá hủy phần lớn tủy xương, đặc biệt bởi tia X, gây nên sự quá sản của phần tủy xương còn lại để cung cấp đủ hồng cầu cho cơ thể.

Ở độ cao lớn, lượng oxygen trong không khí bị giảm mạnh, lượng oxygen cung cấp cho mô không đủ sẽ làm tăng mạnh sự sản sinh hồng cầu. Trong trường hợp này, yếu tố điều khiển sự sản sinh hồng cầu không phải là nồng độ hồng cầu trong máu mà là nhu cầu oxygen của mô.

Nhiều bệnh của hệ tuần hoàn làm giảm dòng máu trong mô, đặc biệt những bệnh gây ra sự giảm hấp thu oxygen bởi dòng máu khi đi qua phổi, có thể tăng mức sản sinh hồng cầu. Điều này khá điển hình trong bệnh suy tim và nhiều bệnh phổi vì sự thiếu oxi mô từ những bệnh này làm tăng sản sinh hồng cầu, và do đó làm tăng hematocrit cũng như tổng thể tích máu.

Erythropoietin kích thích sản sinh hồng cầu và chúng tăng khi thiếu oxygen.

Kích thích chủ yếu để sinh sản hồng cầu khi thiếu oxi là một hoormon tuần hoàn tên là erythropoietin, một glycoprotein có trọng lượng phân tử khoảng 34000. Khi thiếu erythropoietin, thiếu oxi sẽ ít hoặc không kích thích được sinh sản hồng cầu. Tuy nhiên, khi hệ erythropoietin bình thường, sự thiếu oxi sẽ làm tăng đáng kể sản xuất erythropoietin, do đó làm tăng sản hồng cầu đến khi nhu cầu oxi được thỏa mãn.

Erythropoietin được sinh ra chủ yếu ở thận. Bình thường, khoảng 90% erythropoietin được sản xuất tại thận, phần còn lại chủ yếu tại gan. Chưa rõ chính xác nó được sản xuất ở đâu trong thận. Vài nghiên cứu cho rằng erythropoietin được sản xuất bởi tế bào giống nguyên bào sợi gian bào bao quanh các ống tại vùng vỏ và tủy ngoài, nơi có nhu cầu oxi cao. Và có lẽ các tế bào khác, gồm cả các tế bào biểu mô thận cũng tiết erythropoietin để đáp ứng với thiếu oxi.

Thiếu máu mô thận dẫn đến tăng mức Yếu tố cảm ứng thiếu oxi (HIF-1: hypoxia-inducible factor-1) trong mô, giống như một yếu tố phiên mã cho số lượng lớn các gen cảm ứng thiếu oxi, trong đó có gen erythropoietin. HIF-1 gắn với phần tử đáp ứng thiếu oxi trên gen erythropoietin, gồm có tổng hợp mRNA và cuối cùng tăng tổng hợp erythropoietin.

Đôi khi, thiếu máu không tại thận kích thích thận tiết erythropoietin, điều đó cho thấy, có thụ cảm ngoài thận gửi tín hiệu về thận để sản xuất hoormon này. Đặc biệt, cả norepinephrine và epinephrine và nhiều prostaglandin khác cũng kích thích tổng hợp erythropoietin.

Khi cắt bỏ cả 2 thận hoặc chúng bị hư hại bởi các bệnh tại thận thì người đó sẽ trở nên thiếu máu nặng do 10% erythropoietin còn lại được sản xuất tại các mô khác ( chủ yếu tại gan) chỉ đáp ứng được 1/3 đến 1/2 sự tổng hợp oxi mà cơ thể cần.

Erythropoietin kích thích sản xuất Tiền nguyên hồng cầu từ Tế bào gốc sinh máu vạn nặng. Khi ở trong môi trường thiếu oxi, erythropoietin sẽ được sản xuất trong vòng vài phút đến vài giờ và đạt đỉnh sau 24h. Tuy nhiên vẫn chưa có tế bào hồng cầu mới nào xuất hiện trong máu trong vòng 5 ngày sau đó. Từ đó, cũng từ những nghiên cứu khác, người ta khẳng định rằng, tác động quan trọng của erythropoietin là kích thích sản xuất Tiền nguyên hồng cầu từ Tế bào gốc sinh máu vạn năng trong tủy xương. Thêm vào đó, sau khi tạo ra nhiều Tiền nguyên hồng cầu, nó lại đẩy nhanh các giai đoạn nguyên hồng cầu sau đó và nhanh tạo hồng cầu. Việc sản xuất nhanh này sẽ tiếp tục diễn ra khi còn trong trạng thái thiếu oxi hoặc cho đến khi sản xuất đủ lượng hồng cầu để mang đủ lượng oxi đến mô dù mức oxi không khí thấp; lúc này, mức tổng hợp erythropoietin sẽ giảm đến mức duy trì tổng hợp đủ hồng cầu cho máu mà không thừa.

Nếu thiếu erythropoietin, có ít hồng cầu được tổng hợp bởi tủy xương. Ở một thái cực khác, nếu sản xuất nhiều erythropoietin, có đủ sắt và các chất dinh dưỡng khác thì mức sản xuất hồng cầu có thể tăng gấp 10 lần hoặc hơn so với bình thường. Do vậy, erythropoietin là một cơ chế điều khiển mạnh mẽ quá trình tổng hợp hồng cầu.

Sự trưởng thành của hồng cầu cần vitamin B12 (Cyanocobalamin) và Acid Folic.

Do sự cần tiếp tục lấp đầy hồng cầu, các tế bào dòng hồng cầu là các tế bào sinh sản và sinh trưởng nhanh nhất của cơ thể. Do đó, sự trưởng thành và mức sinh sản của chúng phụ thuộc nhiều vào chế độ dinh dưỡng của cơ thể.

Đặc biệt quan trọng cho sự trưởng thành cuối cùng của hồng cầu là 2 vitamins, vitamin B12 và acid folic. Cả 2 đều thiết yếu cho sự tổng hợp DNA, vì mỗi vitamin theo cách khác nhau, cần thiết cho sự tổng hợp của thymidine triphosphate, một trong các đơn vị cơ bản cấu tạo DNA. Vì vậy, thiếu vitamin B12 cũng như acid folic sẽ tạo ra DNA bất thường hoặc thiếu, và dẫn đến sai sót trong trưởng thành của nhân và phân chia tế bào. Thêm vào đó, các nguyên hồng cầu không những không tăng sinh nhanh chóng được mà còn sinh ra các tế bào lớn hơn hồng cầu bình thường và gọi là Tế bào khổng lồ ( macrocytes), tế bào loại này có màng không bền thường có hình oval lớn không cân đối thay vì hình đĩa lõm 2 mặt như thường. Những tế bào này, khi vào tuần hoàn chung vẫn có khả năng mang oxi nhưng có đời sống ngắn do dễ vỡ, bằng 1/2 đến 1/3 bình thường. Vậy, thiếu vitamin B12 cũng như acid folic gây nên Sự trưởng thành thất bại (maturation failure) trong quá trình tổng hợp hồng cầu.

Maturation Failure (MF) gây ra do thiếu hấp thu vitamin B12 trong ống tiêu hóa-Thiếu máu ác tính. Nguyên nhân thường gặp gây thiếu máu ác tính là do giảm hấp thu vitamin B12 trong ống tiêu hóa, thường do teo niêm mạc dạ dày làm giảm tiết dịch vị. Tế bào thành của dạ dày sản xuất ra một glycoprotein gọi là yếu tố nội, gắn với vitamin B12 trong thức ăn và ruột có thể hấp thu. Cơ chế như sau:
1. Yếu tố nội gắn chặt với vitamin B12. Bảo vệ cho vitamin không bị tiêu hóa bởi dịch vị.

2. Trong khi gắn, yếu tố nội gắn với receptor đặc hiệu trên màng tế bào diềm bàn chải của niêm                             mạc  hồi tràng.

3. Vitamin B12 được đưa vào máu trong vài giờ sau đó bởi sự ẩm bào cả yếu tố nội và vitamin qua                     màng.

Thiếu yếu tố nội làm giảm vitamin B12 do giảm hấp thu. Khi vitamin B12 được hấp thu vào máu, đầu tiên nó sẽ được dự trữ lượng lớn tại gan và giải phóng chậm theo nhu cầu của tủy xương. Lượng vitamin B12 nhỏ nhất cần để duy trì sự trưởng thành bình thường của hồng cầu mỗi ngày khoảng 1-3 micrograms, và lượng dự trữ tại gan và các mô khác gấp khoảng 1000 lần lượng này. Do đó, giảm hấp thu vitamin B12 trong 3-4 năm thường mới gây thiếu máu do MF.

MF do thiếu acid folic ( acid pteroylglutamic). Acid Folic thông thường có ở nhiều loại rau xanh, trái cây, và thịt ( đặc biệt trong gan ). Tuy nhiên nó dễ bị phá hủy khi đun nấu. Cũng như thế, người bị bệnh rối loạn hấp thu, ví như bệnh ruột non thường xuát hiện gọi là sprue ( tiêu chảy nhiệt đới), thường gây cản trở hấp thu nghiêm trọng cả vitamin B12 và acid folic. Do vậy, trong nhiều trường hợp thiếu máu MF, nguyên nhân là giảm hấp thu cả acid folic và vitamin B12 tại ruột.

Tổng hợp hemoglobin.

Quá trình tổng hợp hemoglobin bắt đầu từ giai đoạn tiền nguyên hồng cầu cho đến giai đoạn hồng cầu lưới. Do đó, khi hồng cầu lưới rời tủy xương vào máu, chúng vẫn tổng hợp một lượng rất nhỏ trong ngày kế tiếp hoặc đến khi chúng trở thành hồng cầu trưởng thành.

Figure 33-5 trình bày sơ đồ hóa học tổng hợp hemoglobin. Đầu tiên, succinyl-CoA ( được tổng hợp trong chu trình Krebs- Chương 68) phản ứng với glycine tạo pyrrole. Tiếp theo, 4 phân tử pyrrole kết hợp tạo ra protoporphyrin IX, sau đó gắn thêm sắt vào tạp ra nhân heme. Cuối cùng, mỗi nhân heme gắn với một chuỗi polypeptide dài, là một phân tử globin được tổng hợp tại ribosome, tạo thành 1 tiểu phần của hemoglobin gọi là chuỗi hemoglobin (Figure 33-6). Mỗi chuỗi nặng khoảng 16000; 4 chuỗi này liên kết không bền tạo ra một phân tử hemoglobin.

Có sự khác nhau giữa các dưới đơn vị chuỗi hemoglobin, phụ thuộc vào thành phần acid amin của đoạn polypeptide. Có 4 chuỗi khác nhau đã được gọi tên là α, β, gama và delta. Hemoglobin phổ biến nhất ở cơ thể người là hemoglobin A, tạo thành bởi 2 chuỗi α và 2 chuỗi β, nặng 64458 Da.

Mỗi chuỗi hemoglobin có 1 nhân heme gắn 1 nguyên tử sắt, có 4 chuỗi trong 1 phân tử do đó có 4 nguyên tử sắt trong phân tử hemoglobin. Mỗi nguyên tử sắt gắn với 1 phân tử oxi do đó 1 phân tử hemoglobin có thể vận chuyển 4 phân tử oxi ( hay 8 nguyên tử oxi ).
Loại chuỗi hemoglobin quyết định tính gắn với oxi của phân tử hemoglobin. Bất thường ở chuỗi cũng dẫn đến bất thưởng trong đặc điểm vật lý của phân tử. Ví như, trong thiếu máu hồng cầu hình liềm, amino acid glutamic bị thay thế bởi valin tại một vị trí trong cả hai chuỗi β. Khi hemoglobin này không gắn với oxi, nó
tạo ra tinh thể dài bất thường dài khoảng 15 micrometers. Những tinh thể này làm tế bào hồng cầu gần như không thể đi qua các mao mạch nhỏ, và cực nhọn của các tinh thể này sẽ làm rách màng tế bào hồng cầu gây nên bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm.

Hemoglobin gắn thuận nghịch với oxygen. Đặc điểm quan trọng nhất của phân tử hemoglobin là có khả năng gắn không bền và thuận nghịch với phân tử oxi. Khả năng này sẽ được nói kỹ hơn ở chương 41 liên quan đến hô hấp bởi vì chức năng cơ bản của hemoglobin là gắn với oxi tại phổi và giải phóng chúng tại mao mạch mô ngoại vi một cách dễ dàng, với áp lực khí ở đây thấp hơn rất nhiều ở phổi.

Oxi không gắn với vị trí 2 liên kết dương của nguyên tử sắt mà gắn lỏng lẻo với một trong các liên kết phối trí của nguyên tử sắt. Liên kết này rất lỏng lẻo nên có thể bị phá vỡ dễ dàng. Thêm vào đó, oxi không bị ion hóa mà vẫn giữ nguyên dạng đến khi nó được giải phóng, vào mô nó tồn tại ở dạng phân tử nhiều hơn.

CHUYỂN HÓA SẮT

Sắt là nguyên tố thiết yếu cho không chỉ tổng hợp hemoglobin mà còn cho các phân tử khác trong cơ thể ( ví dụ: myoglobin, cytochromes, cytochrome oxydase, peroxydase và catalase), do đó cần hiểu rõ cơ chế sắt được sử dụng trong cơ thể. Tổng lượng sắt trong cơ thể khoảng 4-5 grams, 65% ở trong hemoglobin, khoảng 4% ở trong myoglobin, 1% trong các hợp chất chứa heme xúc tác các phản ứng oxy hóa nội bào, 0,1% liên kết với transferrin trong huyết tương, 15-30% liên kết với ferritin được dự trử để sử dụng sau trong hệ thống liên võng nội mô và nhu mô gan.

Vận chuyển và dự trữ sắt. Figure 33-7 trình bày quá trình vận chuyển, dự trữ và chuyển hóa sắt trong cơ thể. Sau khi được hấp thu từ ruột non, sắt được đưa vào huyết tương và gắn với một β-protein là apotransferrin tạo thành transferring và được vận chuyển trong dòng máu. Sắt liên kết lỏng lẻo với transferring và có thể giải phóng cho bất kì mô nào trong cơ thể. Sắt dư thừa được dự trữ trong nhu mô gan và ít hơn tại hệ thống các tế bào võng nội mô của tủy xương.

Trong tế bào chất. sắt gắn với apoferritin tạo nên ferritin. Apoferritin nặng khoảng 460.000 Da và gắn được với lượng lớn sắt tại các cụm gốc liên kết; do đó, một phân tử có thể đang có 1 lượng lớn hoặc nhỏ sắt, sắt này được gọi là sắt dự trữ.

Có một lượng sắt dự trữ nhỏ hơn không tan dưới dạng hemosiderin, dạng này đặc biệt cần khi lượng sắt thừa vượt quá khả năng dự trữ của apoferritin. Hemosidrin là phân tử lớn có thể quan sát bằng kính hiển vi, ngược lại ferritin rất nhỏ và phân tán nên phải quan sát bằng kính hiển vi điển tử.

Khi lượng chất sắt trong huyết tương giảm xuống thấp, một số sắt trong các bể chứa ferritin được giải phóng một cách dễ dàng và vận chuyển dưới dạng transferrin trong huyết tương đến các khu vực của cơ thể, nơi cần thiết. Một đặc trưng của phân tử transferrin là nó liên kết mạnh với thụ thể ở màng tế bào của erythroblasts (nguyên hồng cầu) trong tủy xương. Sau đó, sắt được đưa vào erythroblasts bởi endocytosis (hốc thực bào). Transferrin cung cấp sắt trực tiếp đến ti thể (mitochondria), nơi heme được tổng hợp. Ở những người không có đủ lượng transferrin trong máu, thiếu vận chuyển sắt vào erythroblasts có thể gây ra thiếu máu hypochromic nặng ( thiếu máu nhược sắc, tức là, hồng cầu ít hemoglobin hơn rất nhiều so với bình thường).

Khi hồng cầu đã sống khoảng 120 ngày và bị phá hủy, các hemoglobin từ các tế bào này được đưa vào các tế bào monocytemacrophage (thực bào đơn nhân). Sắt giải phóng và được lưu trữ chủ yếu trong ferritin được sử dụng khi cần thiết cho sự hình thành của hemoglobin mới.

Lượng mất hàng ngày của sắt. Đàn ông đào thải ra khoảng 0,6 mg sắt mỗi ngày, chủ yếu qua phân. Số lượng bổ sung sắt bị mất khi chảy máu xảy ra. Đối với phụ nữ, mất máu kinh nguyệt gây tổn thất kho sắt dài hạn với mức trung bình khoảng 1,3 mg / ngày.

Hấp thu sắt từ ruột.

Sắt được hấp thu từ tất cả các đoạn của ống tiêu hóa, hầu hết theo cơ chế sau. Gan tiết một lượng vừa phải apotransferrin vào mật, chảy qua các ống dẫn mật vào tá tràng. Ở đây, apotransferrin kết hợp với sắt tự do và cũng có ở một số các hợp chất sắt, như hemoglobin và myoglobin từ thịt, hai trong những nguồn quan trọng nhất của sắt trong chế độ ăn uống. Sự kết hợp này tạo ra transferrin. Thứ tự xảy ra là, liên kết với các thụ thể ở màng của các tế bào biểu mô ruột. Sau đó, bằng pinocytosis (ẩm bào), các transferrin phân tử, mang theo cửa sắt, được hấp thụ vào các tế bào biểu mô và sau đó vào máu mao mạch dưới các tế bào này dưới dạng transferring huyết tương. Sắt hấp thu từ ruột rất chậm, với tốc độ tối đa chỉ có một vài miligam mỗi ngày. Điều này có nghĩa là ngay cả khi lượng sắt lớn có mặt trong thực phẩm, chỉ một tỷ lệ nhỏ có thể được hấp thụ.

Điều hòa tổng lượng sắt cơ thể bởi Kiểm soát sự hấp thu. Khi cơ thể đã trở nên bão hòa sắt, cơ bản tất cả apoferritin trong khu vực lưu trữ đã được kết hợp với sắt, tỷ lệ hấp thụ sắt bổ sung từ đường ruột giảm mạnh. Ngược lại, khi sắt lưu trữ đã trở nên cạn kiệt, tốc độ hấp thu có thể nhanh hơn năm lần hoặc nhiều hơn thời gian bình thường. Như vậy, tổng số sắt cơ thể được điều tiết chủ yếu bằng cách thay đổi tỷ lệ hấp thụ.

Đời sống hồng cầu khoảng 120. Khi hồng cầu được cung cấp từ tủy xương vào hệ thống tuần hoàn, chúng thường lưu hành trung bình 120 ngày trước khi bị tiêu diệt. Mặc dù trưởng thành nhưng hồng cầu không có nhân, ti thể, hoặc lưới nội chất, chúng có enzyme tế bào chất mà có khả năng chuyển hóa glucose và hình thành lượng nhỏ adenosine triphosphate (ATP). Các enzyme này có các vai trò: (1) duy trì tính linh động của màng tế bào, (2) duy trì sự vận chuyển qua màng của các ion, (3) giữ sắt của hemoglobin trong tế bào dưới dạng sắt II chứ không phải là sắt III và (4) ngăn chặn quá trình oxy hóa của các protein trong hồng cầu. Mặc dù vậy, hệ thống trao đổi chất của tế bào hồng cầu già dần dần ít hoạt động và các tế bào trở nên dễ vỡ hơn, có lẽ vì hồng cầu đã bị hao mòn.

Khi màng hồng cầu trở nên mong manh, các tế bào vỡ trong lúc qua một số điểm của vòng tuần hoàn. Nhiều người hồng cầu tự hủy trong lá lách, nơi chúng chui qua tủy đỏ của lá lách. Ở đó, giữa các bè cấu trúc của tủy đỏ, hầu hết các tế bào phải vượt qua, rộng chỉ 3 micrometers, so với 8 micrometers đường kính của RBC. Khi lá lách bị loại bỏ, số lượng hồng cầu già bất thường lưu hành trong máu tăng lên đáng kể.

Tiêu hủy Hemoglobin bởi đại thực bào. Khi hồng cầu vỡ và giải phóng hemoglobin, các hemoglobin được thực bào gần như ngay lập tức bởi các đại thực bào trong nhiều bộ phận của cơ thể, đặc biệt là các tế bào Kupffer gan và đại thực bào của lá lách và tủy xương. Trong vài giờ tới vài ngày, các đại thực bào giải phóng sắt từ hemoglobin và cho nó trở lại vào máu, để được transferrin vận chuyển hoặc đến tủy xương sản xuất hồng cầu mới hoặc cho gan và các mô khác để lưu trữ dưới dạng ferritin.

Phần porphyrin của phân tử hemoglobin chuyển hóa bởi các đại thực bào, thông qua một loạt các giai đoạn, thành bilirubin sắc tố mật, được đưa vào máu và sau đó loại bỏ khỏi cơ thể bằng cách tiết thông qua gan vào mật; quá trình này được thảo luận liên quan đến chức năng gan trong Chương 71.

THIẾU MÁU

Thiếu máu có nghĩa là thiếu hụt hemoglobin trong máu, có thể được gây ra bởi một quá ít hồng cầu hoặc quá ít hemoglobin trong các tế bào. Một số loại bệnh thiếu máu và nguyên nhân sinh lý của chúng được mô tả trong phần sau.

Mất máu Thiếu máu. Sau khi xuất huyết cấp, cơ thể thay thế các phần chất lỏng của plasma trong 1-3 ngày, nhưng phản ứng này gây ra nồng độ thấp của hồng cầu trong máu. Nếu một xuất huyết thứ hai không xảy ra, nồng độ RBC thường trở lại bình thường trong vòng 3-6 tuần.

Khi mất máu mãn tính xảy ra, một người thường không thể hấp thụ chất sắt từ ruột để tạo thành hemoglobin nhanh như nó bị mất. Có nhiều hồng cầu nhỏ hơn bình thường và có quá ít hemoglobin bên trong , làm tăng tế bào nhỏ và thiếu máu nhược sắc, được thể hiện trong hình 33-3.

Thiếu máu bất sản Do tủy xương. Bất sản tủy xương có nghĩa là tủy xương mất chức năng. Ví dụ, tiếp xúc với bức xạ hoặc hóa trị liều cao để điều trị ung thư có thể gây hại cho các tế bào gốc tủy xương, thiếu máu xuất hiện vài tuần sau đó. Tương tự như vậy, liều cao của hóa chất độc hại nhất định, chẳng hạn như thuốc trừ sâu hoặc benzen trong xăng, có thể gây ra bất sản. Trong rối loạn tự miễn như lupus ban đỏ, hệ thống miễn dịch khỏe mạnh bắt đầu tấn công tế bào như các tế bào gốc tủy xương, có thể dẫn đến Thiếu máu không tái tạo. Trong khoảng một nửa các trường hợp thiếu máu bất sản, các nguyên nhân là không rõ, gây ra một tình trạng gọi là thiếu máu vô căn.

Những người bị thiếu máu bất sản nghiêm trọng thường chết trừ khi họ được điều trị bằng truyền máu, mà có thể tạm thời tăng số lượng hồng cầu, hoặc bằng cấy ghép tủy xương.

Thiếu máu cầu khổng lồ. Dựa trên vai trò của vitamin B12, axit folic, và yếu tố nội từ niêm mạc dạ dày, có thể dễ dàng hiểu được sự thiếu hụt của bất kỳ một trong những yếu tố trên có thể dẫn đến làm chậm sinh sản của erythroblasts trong tủy xương. Kết quả là, các tế bào hồng cầu phát triển quá lớn, với hình dạng kỳ lạ, và được gọi là megaloblasts. Như vậy, teo niêm mạc dạ dày, xảy ra trong thiếu máu ác tính, hoặc mất toàn bộ dạ dày sau khi cắt dạ dày phẫu thuật có thể dẫn đến thiếu máu hồng cầu khổng lồ. Ngoài ra, thiếu máu hồng cầu khổng lồ thường phát triển trong bệnh nhân có loét ruột, trong đó axit folic, vitamin B12 và vitamin B khác kém được hấp thụ. Bởi vì các erythroblasts không thể sinh sản nhanh chóng, đủ để tạo thành con số bình thường của hồng cầu, hồng cầu được hình thành chủ yếu là quá khổ, có hình dạng kỳ lạ, và có màng dễ vỡ. Khi các tế bào này bị vỡ dễ dàng, gây ra nhu cầu cần gấp một số lượng hồng cầu.

Thiếu máu tan máu. Các bất thường khác nhau của hồng cầu, phần nhiều do di truyền, làm tế bào dễ vỡ khi qua các mao mạch nhỏ, đặc biệt tại lách. Lượng hồng cầu tạo ra có thể bình thường hoặc nhiều hơn nhưng ở một số bệnh lý tan máu, hồng cầu sống rất ngắn, số tế bào chết lớn hơn được tạo ra gây ra thiếu máu nghiêm trọng.

Trong Hồng cầu hình cầu di truyền, hồng cầu hình cầu và rất nhỏ. Những tế bào này không chịu được áp lực do màng không phải đĩa lõm 2 mặt dạng túi và mềm mại. Chúng dễ vỡ khi qua tủy lách và các mạch nhỏ khác.

Trong thiếu máu hồng cầu hình liềm, gặp ở 0,3-1,0% của người da đen Tây Phi và Mỹ, các tế bào có bất thường của hemoglobin gọi là hemoglobin S, chứa chuỗi beta bị lỗi trong phân tử hemoglobin, như đã giải thích ở chương trước. Khi hemoglobin này được tiếp xúc với nồng độ thấp của oxy, nó kết tủa thành các tinh thể dài bên trong hồng cầu. Những tinh thể mọc dài ra các tế bào và làm cho nó giống một cái lưỡi liềm hơn là một đĩa hai mặt lõm. Các hemoglobin kết tủa cũng gây yếumàng tế bào, do các tế bào trở nên rất mong manh, dẫn đến thiếu máu nghiêm trọng. Những bệnh nhân này thường xuyên gặp một vòng tròn luẩn quẩn của bệnh được gọi là bệnh tế bào hình liềm “Khủng hoảng”, trong đó, oxy thấp trong các mô là nguyên nhân dẫn đến tế bào hồng cầu bị vỡ, gây ra thiếu oxi và RBC hủy diệt. Một khi quá trình khởi động, nó tiến triển nhanh chóng, cuối cùng làm giảm nghiêm trọng hồng cầu trong vòng một vài giờ, và trong một số trường hợp gây tử vong

Trong Loạn nguyên hồng cầu sơ sinh (erythroblastosis fetalis), hồng cầu Rh(+) trong bào thai bị tấn công bởi các kháng thể từ mẹ Rh(-). Những kháng thể này làm cho các tế bào Rh(+) mong manh, dẫn đến vỡ nhanh chóng và gây ra những đứa trẻ được sinh ra với tình trạng thiếu máu nghiêm trọng. Tình trạng này được thảo luận trong chương 36 liên quan đến các yếu tố Rh của máu. Sự hình thành rất nhanh chóng của hồng cầu mới bù cho các tế bào bị phá hủy trong erythroblastosis fetalis gây ra một số lượng lớn các nguyên bào hồng cầu từ tủy xương vào máu.

ẢNH HƯỞNG CỦA THIẾU MÁU LÊN CHỨC NĂNG CỦA HỆ TUẦN HOÀN

Độ nhớt của máu, được thảo luận trong Chương 14, phần lớn phụ thuộc vào nồng độ máu hồng cầu. Ở những người bị thiếu máu nặng, độ nhớt máu có thể rơi xuống mức 1,5 lần so với nước. Giá trị bình thường khoảng 3. Sự thay đổi này làm giảm ma sát dòng chảy của máu trong các mạch máu ngoại vi, do đó, một lượng lớn hơn bình thường của dòng chảy của máu qua mô và trở về tim, do đó làm tăng đáng kể lượng máu tim bơm ra. Hơn nữa, thiếu oxy máu do vận chuyển bị suy giảm làm cho các mạch máu ngoại vi mô giãn, làm tăng máu trở về tim và tăng cung lượng tim cao hơn mức bình thường thỉnh thoảng ba đến bốn lần. Vì vậy, một trong những tác động chủ yếu của thiếu máu là làm tăng cung lượng tim lên nhiều lần, cũng như tăng lưu lưu lượng bơm của tim.

Việc tăng cung lượng tim ở những người bị thiếu máu một phần bù đắp sự thiếu oxygen do thiếu máu vì mặc dù mỗi số lượng đơn vị máu chỉ mang một lượng nhỏ khí oxy, dòng máu có thể tăng đủ một lượng gần như bình thường của oxy cho các mô.

Tuy nhiên, khi một người bị thiếu máu bắt đầu tập thể dục, tim không có khả năng bơm một lượng lớn hơn nhiều. Hậu quả là, trong khi tập luẦUện, nhu cầu oxy cho mô tăng đáng kể, làm mô thiếu oxy nặng và suy tim cấp có thể xảy ra.

ĐA HỒNG CẦU

Đa hồng cầu thứ phát. Bất cứ khi nào các mô trở nên thiếu oxy vì quá ít oxy trong khí thở, như ở trên cao hoặc thất bại trong vận chuyển oxi đến các mô như trong suy tim, cơ quan tạo máu tự động sản xuất thêm số lượng lớn các tế bào hồng cầu. Tình trạng này được gọi là đa hồng cầu thứ phát, và RBC thường tăng lên đến 6-7 triệu / mm3, bằng khoảng 30 phần trăm trên mức bình thường. Một dạng phổ biến của đa hồng cầu thứ phát, được gọi là đa hồng cầu sinh lý, xảy ra ở người bản địa sinh sống tại độ cao 14.000 đến 17.000 feet, nơi không khí oxy là rất thấp. Công thức máu thường là từ 6 đến 7 triệu/ mm3; máu này cho phép những người này sinh sống ở độ cao việc liên tục ngay cả trong một bầu không khí loãng.

Đa hồng cầu nguyên phát (đa hồng cầu vera, erythremia). Ngoài đa hồng cầu sinh lý, có một tình trạng bệnh lý gọi là đa hồng cầu vera, trong đó số lượng hồng cầu có thể đạt 7 đến 8 triệu / mm3 và hematocrit có thể là 60 đến 70 phần trăm thay vì bình thường 40-45 phần trăm. Đa hồng cầu vera được gây ra bởi một sai lạc di truyền trong tế bào hemocytoblastic sản xuất các tế bào máu. Các nguyên bào không ngừng sản xuất hồng cầu khi đã đủ lượng hồng cầu. Điều này làm cho tăng quá mức sản xuất hồng cầu giống như trong ung thư vú sản xuất dư thừa của một loại tế bào vú nào đó. Nó thường gây ra sản xuất dư thừa của các tế bào bạch cầu và tiểu cầu.

Trong đa hồng cầu vera, không chỉ hematocrit tăng, mà tổng khối lượng máu cũng tăng lên, đôi khi gần như gấp đôi bình thường. Kết quả là, toàn bộ hệ thống mạch máu trở nên căng phồng chứa máu. Ngoài ra, nhiều mao mạch máu trở nên ứ máu nhớt; độ nhớt của máu trong đa hồng cầu vera đôi khi tăng từ bình thường 3 lần độ nhớt của nước đến 10 lần so với nước.

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HỒNG CẦU LÊN CHỨC NĂNG CỦA HỆ TUẦN HOÀN

Do độ nhớt tăng lên rất nhiều trong đa hồng cầu, máu lưu thông ngoại vi thường rất chậm chạp. Phù hợp với quy luật các yếu tố điều chỉnh máu trở về tim, như đã thảo luận trong chương 20, tăng độ nhớt máu làm giảm máu tĩnh mạch về tim. Ngược lại, khối lượng máu tăng lên rất nhiều trong đa hồng cầu có xu hướng tăng máu tĩnh mạch về. Trên thực tế, cung lượng tim trong đa hồng cầu không lệch nhiều bình thường vì hai yếu tố này ít nhiều trung hòa nhau. Áp lực động mạch cũng bình thường trong hầu hết người đa hồng cầu, mặc dù có khoảng 1/3 tăng áp lực động mạch. Điều này có nghĩa rằng, cơ chế điều hòa áp lực máu thường có thể bù đắp xu hướng tăng độ nhớt máu, tăng sức cản ngoại vi và, do đó, làm tăng áp lực động mạch.

Tuy nhiên, vượt quá giới hạn nhất định, những cơ chế này mất tác dụng và xảy ra tăng huyết áp. Màu sắc của da phụ thuộc rất lớn vào lượng máu trong đám rối tĩnh mạch-hậu mao mạch dưới da. Trong đa hồng cầu vera, số lượng máu ở đám rối này được tăng lên rất nhiều. Hơn nữa, do máu chảy chậm chạp qua các mao mạch da trước khi vào đám rối tĩnh mạch, mang đến một lượng hemoglobin khử lớn hơn bình thường. Màu xanh của tất cả các hemoglobin khử ôxy này lẫn với màu đỏ của oxy hemoglobin. Vì vậy, một người bị đa hồng cầu vera thường có nước da hồng hào với màu hơi xanh (tím tái).

Bài viết được dịch từ sách : Guyton and Hall text book of Medicine and Physiology.