[Vi sinh lâm sàng 19] Kháng sinh chống lao và chống phong. Điều trị bệnh lao.

Trong chương này sẽ thảo luận về các kháng sinh chống bệnh lao dòng đầu tiên (first – line) và cách tiếp cận hợp lý để sử dụng chúng. Các loại thuốc dòng đầu tiên, theo thứ tự về tần số sử dụng của chúng, đó là:

19.1. Isoniazid (“I saw”), Rifampin (“Red”) và Pyrazinamide (“Pyre”) là các kháng sinh chống bệnh lao dòng đầu tiên có thể gây ra tổn thương cho gan (“burning the liver”). Khi nói đến bệnh lao, bạn sẽ gặp phải 2 kiểu bệnh nhân: 1) những người đang có bệnh lao hoạt động và 2) những người có phản ứng thử da PPD, chứng tỏ là có một nhiễm khuẩn tiềm tàng. 2 kiểu này có thái độ điều trị hoàn toàn khác nhau.

Điều Trị Lao Hoạt Động

Điều Trị Bệnh Nhân Có Phản Ứng PPD
Những bệnh nhân này có thể đã mắc Mycobacteria tuberculosis thể tiềm tàng và có thể phát triển một thể lao tái nhiễm. Việc điều trị những bệnh nhân có phản ứng PPD là theo kiểu dự phòng.
Có 3 bước quan trọng trong chẩn đoán bệnh lao thể ẩn:
1) Bệnh nhân có đầy đủ nguy cơ nhiễm bệnh lao thể tiềm tàng để đảm bảo quá trình sàng lọc bằng thử da PPD hay không? Những nhóm sau đây có tỷ lệ cao trong nhiễm lao thể tiềm tàng và sự tái nhiễm xảy ra sau đó:
a. Những người tiếp xúc với các trường hợp bị nhiễm khuẩn (do tiếp xúc gần đây, nhân viên y tế).
b. Những người có nguy cơ bị lây nhiễm bệnh lao (những người sống ở các quốc gia có tỷ lệ mắc lao cao, người vô gia cư, người sống trong các trung tâm chăm sóc lâu dài hoặc tù nhân).
c. Những người mắc bệnh lý có nguy cơ tái nhiễm cao và tiến triển thành thể hoạt động (nhiễm HIV, người sử dụng chất ma túy, đái tháo đường, suy dinh dưỡng, điều trị bằng ức chế miễn dịch hoặc ung thư)
2) Thử PPD có dương tính không? Mục đích của phương pháp thử da này là xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao tái nhiễm vì vậy làm cho việc điều trị được tốt hơn là lo lắng về các tác dụng phụ. Bên dưới đây là sự thảo luận một cách tỉ mỉ về phương pháp thử da PPD dương tính là gì và cách điều trị những người có Nguy Cơ Mắc Lao Tái nhiễm.
3) Nếu PPD dương tính, chúng ta đã loại trừ được bệnh lao hoạt động chưa? Thử PPD, đó là điều bắt buộc để loại trừ một bệnh lao hoạt động cùng với chụp X-quang ngực và nếu có bất thường nữa thì thực hiện phương pháp nhuộm đàm AFB (hay nhuộm Ziehl – Neelsen) và nuôi cấy đàm. Đây là một bước rất quan trọng bởi nếu chúng ta chỉ điều trị bệnh lao hoạt động chỉ với một loại thuốc như là INH, thì lao kháng thuốc sẽ phát triển rất nhanh. Nếu câu trả lời cho tất cả ba câu hỏi trên là CÓ, CÓ, CÓ, thì khi đó việc điều trị bệnh lao tiềm tàng: Isoniazid được chỉ định thường xuyên trong 9 tháng, tiếp theo sau đó là rifampin trong 4 tháng hoặc sự kết hợp giữa rifapentine với isoniazid 1 lần/tuần trong 3 tháng là một lựa chọn thay thế đã được tán thành. (9 tháng trong lao tiềm tàng là một mấu chốt)

Biến chứng nghiêm trọng chủ yếu của những phác đồ này đó là ngộ độc gan (hepatotoxicity)! Khi có đến 10 – 20% bệnh nhân được điều trị với INH có tiến triển men gan bất thường (tăng men gan ALT hoặc AST), phát triển thành viêm gan có triệu chứng (symptomatic hepatitis) là điều rất hiếm gặp. Trong khi một nghiên cứu lâu đời của US Public Health Service (Kopanoff cùng cộng sự. Am Rev Respir Dis 1978) đã chỉ ra là có đến 2,3% bệnh nhân trên 50 tuổi bị tiến triển thành viêm gan khi dùng isoniazid, thì nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ này chỉ là 1 trên 1000 người (Nolan cùng cộng sự. JAMA 1999). Vì lý do này, nên hiện nay chúng ta cứ điều trị bằng INH mà không không cần phải phân biệt tuổi tác. Người ta vẫn cần phải trận trọng trong quá trình điều trị cho những người có phản ứng PPD kèm theo bệnh lý về gan hoặc nghiện rượu. Các xét nghiệm chức năng gan nên được kiểm tra định kỳ tại các cơ sở điều trị trong quá trình điều trị ở những bệnh nhân có bệnh lý gan mạn tính, bệnh nhân nghiện rượu và bệnh nhân đang có thai. Khi đang điều trị bệnh lao tiềm tàng, bệnh nhân nên được tư vấn rằng hãy báo lại cho thầy thuốc ngay nếu có các triệu chứng buồn nôn, vàng da, tiêu chảy hoặc đau bụng. (Đừng lơ là Gọi cho thầy thuốc nếu bạn chuyển sang màu vàng!)
Nguy Cơ Lao Tái nhiễm
Các yếu tố làm gia tăng nguy cơ lao tái nhiễm bao gồm chuyển dạng (conversion) PPD gần đây, có các sẹo xơ trên phim X-quang, tiếp xúc với những người thân trong gia đình có bệnh lao hoạt động và đang bị suy giảm miễn dịch. Phản ứng da mạnh mẽ với PPD cho thấy xét nghiệm này có khả năng dương tính thật sự trong nhiễm khuẩn M. tuberculosis. Vì đây là những yếu tố làm gia tăng nguy cơ mắc lao tái nhiễm, nên chúng sẽ giúp ta điều chỉnh hướng điều trị thích hợp.
Trung tâm Kiểm soát bệnh tật (Center for Disease Control) và Hiệp hội Lồng ngực Mỹ (American Thoracic Society) đã đưa ra các khái niệm để xây dựng các khuyến nghị sau đây trong việc điều trị những bệnh nhân với một lộ trình 9 tháng dự phòng isoniazid:
NGUY CƠ CAO NHẤT TRONG LAO TÁI NHIỄM: Điều trị cho những bệnh nhân sau đây nếu PPD ≥ 5mm:
1) Bệnh nhân nhiễm HIV
2) Bệnh nhân có thay đổi xơ hóa trên phim X-quang tương ứng với bệnh lao cũ đã chữa lành
3) Tiếp xúc gần gũi với những người mới được chẩn đoán lao hoạt động. Chú ý: trong trường
hợp này (nhất là ở trẻ em), thậm chí nếu như PPD âm tính thì cũng điều trị trong 3 tháng, sau đó
thử PPD lại một lần nữa. Nếu lúc đó nó có kích thước < 5mm thì có thể ngưng dùng isoniazid.
4) Những bệnh nhân được cấy ghép nội tạng và những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch (sử
dụng khoảng ≥ 15mg prednison/ngày trong hơn một tháng).

NGUY CƠ VỪA: Điều trị cho những bệnh nhân sau, nếu PPD ≥ 10mm:
1) Những bệnh nhân có tình trạng giảm thấp hệ thống miễn dịch, như là tiểu đường, điều trị
bằng steroid kéo dài hoặc bị ức chế miễn dịch, suy thận hoặc nhiều bệnh lý khác.
2) Vừa mới đi đến (< 5 năm) từ các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh lao cao
3) Những người tiêm chích ma túy
4) Những cư dân và nhân viên của các cơ sở có nguy cơ cao, như là nơi cư trú của những
người vô gia cư, trung tâm chăm sóc lâu dài, nhà tù hoặc các trung tâm chăm sóc sức khỏe khác.
5) Có sự thay đổi PPD gần đây, trong khoảng thời gian 2 năm
6) Những nhân viên y tế
NGUY CƠ THẤP: Điều trị cho những người sau đây, nếu PPD ≥ 15mm:
Những bệnh nhân mà ta không biết rõ những yếu tố nguy cơ nào (mặc dù những bệnh nhân này không nên được sàng lọc bằng PPD vào lúc ban đầu, PPD chỉ nên được sử dụng để sàng lọc cho những bệnh nhân đã rõ về những yếu tố nguy cơ gây ra nhiễm lao).
Vi khuẩn Kháng Isoniazid
Hiện nay đang phát triển những chủng vi khuẩn đề kháng với INH. Những vi khuẩn đề kháng này phổ biến nhất là ở những bệnh nhân đã từng được điều trị bệnh lao trước đó và cũng nên nghi ngờ những người đến từ Châu Phi, Châu Á hoặc Nam Mỹ; những người vô gia cư và những người đã từng tiếp xúc với vi khuẩn đề kháng khác; và ở những người đó việc nuôi cấy đàm vẫn có kết quả dương tính sau 2 tháng điều trị.
1) Xét nghiệm kháng sinh đồ nên được làm sau khi bắt đầu quá trình điều trị
2) Nếu nghi ngờ về khả năng đề kháng thuốc, 4 loại thuốc dòng đầu tiên, hoặc nhiều hơn, nên được cho sử dụng (INH, rifampin, pyrazinamid, ethambutol hoặc streptomycin).
3) Nếu có tiến triển khả năng đề kháng thuốc thì không bao giờ cho thêm đơn độc một loại kháng sinh mới; phải luôn luôn là hai. Điều này giúp ta đảm bảo được rằng M. tuberculosis sẽ không thể phát triển khả năng đề kháng thuốc thêm nữa. Cần chú ý là hiện nay có rất nhiều vi khuẩn M. tuberculosis đã đa kháng thuốc, cho nên có thể yêu cầu phải cho thêm 4 – 5 loại thuốc kháng sinh khác nhau.
NHỮNG KHÁNG SINH CHỐNG LAO
Isoniazid, Rifampin và Pyrazinamide:
1) Tất cả chúng đều gây ra ngộ độc gan: Những bệnh nhân sử dụng các loại thuốc này cần
phải được tư vấn về các triệu chứng của ngộ độc gan để họ có thể báo lại cho thầy thuốc ngay khi
có biểu hiện. Tăng nhẹ men gan có thể dự kiến xảy ra ở khoảng 15 – 20% bệnh nhân sử dụng
isoniazid, nhưng khi nồng độ vượt quá 3 – 5 lần trên mức bình thường thì nên ngừng sử dụng các
loại thuốc này.
2) Tất cả đều được hấp thu bằng đường uống: Điều này cực kỳ quan trọng khi những loại
thuốc đó phải sử dụng trong 6 – 9 tháng. Chúng phải được hấp thu bằng đường uống!!!
3) Tất cả hầu hết đều xâm nhập vào các mô: Chúng phải tìm được đường đến trung tâm của
y bã đậu
Isoniazid (INH) (“I saw”)
Đây là một loại thuốc kháng sinh tuyệt vời, bởi vì chúng không đắt tiền, được hấp thu qua đường uống và có tính kháng khuẩn. Nếu như nó mà không có độc tính thì ắt hẳn nó sẽ thật sự hoàn hảo!!! INH can thiệp vào sự sinh tổng hợp của thành phần acid mycolic của vách tế bào của Mycobacteria.
Tác Dụng Phụ
1) Bạn nghĩ về cái gì? Ngộ Độc Gan!!! Phải cẩn thận trên những bệnh nhân bị nghiện rượu!
Ancol làm tăng sự chuyển hóa của INH ở gan, làm tăng nguy cơ viêm gan và làm giảm hiệu quả
điều trị.
2) INH làm tăng bài xuất nước tiểu và làm hao mòn lượng pyridoxin (vitamin B6), một chất cần thiết cho chức năng của thần kinh. Do vậy, việc INH sẽ làm giảm nồng độ B6, được đặc trưng bởi biến chứng thần kinh ngoại biên (peripheral neuropathy), phát ban và thiếu máu. Rất nhiều thầy thuốc thường xuyên cho vitamin B6 cùng với INH. Rifampin (“Red”)
Hãy nghỉ về Rifampin:
1) Red: Dịch của cơ thể như là nước tiểu, phân, nước bọt, mồ hôi và nước mắt có màu sắc đỏ –
cam do rifampin gây ra. Điều này không hề gây hại gì cho bệnh nhân, nhưng bệnh nhân phải
được báo trước về điều này hoặc nếu không thì họ sẽ tự ngưng thuốc do hoảng sợ.
2) ARN: Rifampin gây ức chế lên enzym polymerase của vi khuẩn Mycobacteria tuberculosis.
Tác Dụng Phụ
1) Viêm han (ít hơn nhiều so với INH)
2) Rifampin kích thích tạo ra hệ thống enzym cytochrom P450 (còn được gọi là hệ thống microsomal oxidase hay MOS), nên rất nhiều loại thuốc đã bị “ngấu nghiến” bởi MOS đã được “cảm biến” này. Điều này dẫn đến sự suy giảm thời gian bán thải của một số loại thuốc ở bệnh nhân đang sử dụng rifampin. Một vài ví dụ:
a) Coumadin (một loại thuốc chống đông máu): Tác dụng gây loãng máu sẽ bị suy giảm
b) Thuốc tránh thai: Phụ nữ có thể mang thai và có thể chảy máu giữa chu kỳ kinh (breakthrough bleeding)!
c) Thuốc uống hạ đường huyết và corticosteroid ít có hiệu quả
d) Các thuốc chống co giật như là phenytoin (gây co giật!)
Rifabutin
Rifabutin rất giống với rifampin về cấu trúc, tác dụng kháng khuẩn, chuyển hóa và tác dụng phụ. Chúng thường được sử dụng trong điều trị Mycobacterium avium – intracellulare (MAI). Sự giống nhau về mặt tác dụng tương hỗ  của rifampin nên được xem xét với rifabutin, tuy nhiên thì rufabutin lại kích thích lên cytochrome P450 ít hơn rifambutin. Do đó, rifambutin thường được sử dụng ở những bệnh nhân bị HIV kèm theo bệnh lao, ở những bệnh nhân này được sử dụng các chất gây ức chế protease được biết như là một phần của phác đồ điều trị kháng virus HIV.
Rifapentin
Rifapentin là một loại thuốc kháng sinh có tác dụng chống củ lao (anti-tubercular) kéo dài, chúng tương tự như rifampin trong hoạt động kháng khuẩn. Nó còn tác động lên hệ thống cytochrome P450. Nó có các tác dụng phụ tương tự như các kháng sinh nhóm rifamycin. Mới gần đây, nó đã được chấp thuận khi được sử dụng chung với INH như là một phần của phác đồ điều trị mỗi lần một tuần và kéo dài liên tục trong 12 tuần để điều trị lao tiềm tàng. Ngoài ra, nó như là một phần cho sự lựa chọn trong phác đồ đa hóa trị liệu (multi-drug) khi có thể cho chỉ định dùng 2 lần/tuần trong điều trị bệnh lao hoạt động nhạy cảm với hầu hết các loại thuốc ở những bệnh nhân không nhiễm HIV.
Pyrazinamid (“Pyre”)
Cơ chế tác dụng của pyrazinamid đến nay vẫn chưa được biết. Pyrazinamid có vai trò rất quan trọng khi nó có khả năng tiêu diệt quá trình phân đôi chậm của trực khuẩn lao. Nó là một thành phần quan trọng trong quá trình điều trị ngắn hạn. Khi không có mặt pyrazinamid trong phác đồ điều trị thì việc điều trị phải kéo dài ít nhất là 9 tháng.
Tác Dụng Phụ
Pyrazinamid gây ngộ độc gan (không đùa đấy chứ?!). Loại thuốc kháng sinh này thường được chỉ định dùng dài không quá 2 tháng để tránh gây độc cho gan. Tránh sử dụng cho phụ nữ có thai (chưa rõ tác dụng trên thai nhi). Pyrazinamid là nguyên nhân phổ biến gây ra đau nhức khớp và có thể gây ra phản ứng viêm trong bệnh gout. Ethambutol (“Đèn khò Ethane – Butan”)
Tác Dụng Phụ
19.2. Tác dụng phụ chủ yếu của ethambutol phụ thuộc vào liều lượng, có thể hồi phục, gây độc tính lên mắt. Hãy nghĩ về một cây đèn khò sử dụng ethane – butan, đang đốt cháy một con mắt. Sự độc tính lên mắt được biểu hiện bởi:
1) Suy giảm thị lực kèm theo mất thị trường trung tâm (central vision), hay ám điểm trung tâm (central scotomata).
2) Sắc giác (color vision) bị mất
Ethambutol không được sử dụng cho trẻ nhỏ vì chúng không thể báo lại cho bạn biết sự suy giảm của thị lực. Người lớn được cho kiểm tra thị lực và khả năng nhận cảm màu sắc một cách đều đặn. Rất nhiều thầy thuốc yêu cầu bệnh nhân đọc sách, báo hằng ngày như là một cách kiểm tra thị lực.
Streptomycin
Streptomycin là một họ aminoglycosid, chúng gây ức chế sự tổng hợp protein tại tiểu đơn vị 30S của ribosom và được chỉ định IV hoặc IM. Chúng gây độc tính lên thần kinh thính giác (ototoxic) và lên thận (xem Chương 18). Tránh sử dụng cho phụ nữ có thai (có thể gây điếc bẩm sinh).

Advertisement

Các Thuốc Dòng Thứ Hai
Những loại thuốc có thể được sử dụng khi mà nhiều loại nhóm kháng sinh dòng đầu tiên đã bị đề kháng bởi Mycobacterium tuberculosis đa kháng thuốc.
Acid para – aminosalicyclic
Capreomycin sulfate
Cycloserine
Ethionamide
Kanamycin
Amikacin (aminoglycoside)
Nhóm quinolone, như là levofloxacin
Linezolid
Bedaquiline*
*Được công nhận vào tháng 12 năm 2012 Điều Trị Bệnh Phong
Có 3 loại thuốc được sử dụng để điều trị bệnh phong: dapsone, rifampin và clofazimine.Bản Rap Zone Về Dapsone1.
Where’s your ears?
There on the floor.
Where’s your hand?
I left it on the door.
Come on Doc, look and see,
these rappin’ clowns got leprosy.
Hey, you clown!
You left your nose in the car,
Hey, you clown!
You left your toes in a bar,
Call the doc, to the Rap Zone,
Your first – drugs remains dapsone.
And if you dance to this stupid rappin’,
watch your feet as they start a stampin’,
There’s only one thing to help your dancin,
Time to reach for the drug, rifampin.
Their peelin’ clown faces look really lean.
They’re healing faster than can be seen,
As long as they stay close to clofazimine.
1. Để đảm bảo đầy đủ ý nghĩa của bản rap đầy sáng tạo này, chúng tôi xin để nguyên văn từ bản sách gốc. -NDCác trường hợp nghiêm trọng trong bệnh phong nên được điều trị với rifampin, dapsone và clofazimine trong khoảng thời gian tối thiểu là 2 năm và cho đến khi bệnh nhân âm tính với trực khuẩn kháng acid. Với những trường hợp ít nghiêm trọng hơn thì điều trị với rifampin và dapsone trong 6 tháng. Hãy nhìn lại phần các thuốc chống bệnh lao (trang 253), để tìm hiểu thêm về rifampin. Nhìn về nhóm thuốc sulfa (sulfa drug) (Chương 20), để tìm hiểu thêm về dapsone. Clofazimine
19.3. Một người có khuôn mặt chú hề (clown – face) đang trèo trên một chuỗi xoắn kép ADN. Trang phục của hắn ta có màu đỏ và đen:

1) Clofazimine có tác dụng liên kết lên AND của Mycobacterium leprae. Nó còn có tác dụng kháng viêm (anti – inflammatory) để giúp cho việc điều trị phản ứng phong (leprosy reaction).
2) Clofazimine là một hợp chất có màu đỏ, và khi hợp chất này lắng đọng ở da và kết mạc thì nó làm cho các mô này có màu đỏ. Bất kỳ chỗ nào trên cơ thể, mà tại nơi đó có xảy ra phản ứng phong thì vùng da chỗ đó trở sẽ trở nên sạm màu cho đến đen. Hãy chú ý trang phục màu đỏ và đen của chú hề.

Phản Ứng Phong
Khoảng 50% số bệnh nhân được điều trị bệnh phong có tiển triển phản ứng phong. Phản ứng phong có 2 loại (1 và 2) và cả 2 loại này đều thuộc loại miễn dịch qua trung gian, có thể là do quá trình đáp ứng của cơ thể với sự gia tăng của vi khuẩn bị chết trong lúc điều trị. Đáp ứng này có liên quan đến viêm thần kinh, tinh hoàn, mắt, khớp và da (hồng ban nút). Phản ứng loại 1 chỉ xảy ra ở những bệnh nhân đang ở thể trung gian (BT, BB, BL) và hầu như đều xảy ra ở năm đầu tiên của quá trình điều trị. Các tổn thương da trong bệnh phong thường có biểu hiện sưng lên, rồi trở nên phù nề hơn và thỉnh thoảng có loét. Có thể xảy ra viêm dây thần kinh, dẫn đến sự hư hại thần kinh cảm giác hoặc vận động. Phản ứng loại 1 được cho là một loại phản ứng quá mẫn chậm được tạo thành từ những trực khuẩn bị chết. Khi phản ứng này xảy ra, bệnh nhân có thể được điều trị bằng prednisone. Đây là điều rất quan trọng khi mà bạn KHÔNG được rút lại các loại thuốc kháng phong nếu như phản ứng phong có xảy ra. Phản ứng loại 2 (được gọi là Hồng Ban Nút Phong) có liên quan đến phong thể trung gian u (BL) và phong u (LL). Thông thường, một phát ban dạng nốt xuất hiện nhanh chóng ở vùng da mà trước đó hoàn toàn bình thường, kèm theo sốt cao. Viêm dây thần kinh, viêm tinh hoàn, viêm khớp, viêm mống mắt và viêm hạch bạch huyết đều có thể xảy ra. Phản ứng loại 2 được cho là một loại phản ứng phức tạp qua trung gian miễn dịch có liên quan đến sự lắng đọng của các phức hợp miễn dịch ở mô sau đó. Những bệnh nhân này cũng có thể được điều trị với prednisone hoặc clofazimine. Tuy nhiên, sự lựa chọn trong điều trị này là thalidomide. Một trong số ít các tác dụng của thalidomine đã được bỏ qua ở Mỹ bởi vì nó là một chất gây quái thai (teratogen) mạnh (còn được sử dụng trong điều trị đa u tủy). Một lần nữa, các kháng sinh chống bệnh phong KHÔNG được phép rút lại!
19.4. Bảng Tóm Tắt Các Kháng Sinh Kháng Mycobacteria.