[Vi sinh lâm sàng 28] Các loại thuốc kháng virus

Virus là một sinh vật khá “cứng đầu” để có thể tiêu diệt. Nó KHÔNG có vách peptidoglycan, KHÔNG có ribosom và KHÔNG có màng tế bào. Tất cả những thứ mà chúng đó là một lớp vỏ protein, chuỗi acid nucleic và một vài loài enzym đơn giản. Điều duy nhất mà các sinh vật này làm đó là sao chép và sao đó là đi “lang thang” trong một trạng thái tiềm ẩn. Các thuốc kháng virus hiện nay tấn công vào các bước sao chép của virus tương tự như các thuốc hóa trị liệu tấn cộng vào quá trình sao chép của các tế bào ung thư.
30.1. Những vị trí tác dụng của thuốc kháng virus.

Có 2 kháng niệm quan trọng:
1) Những thuốc này tác dụng lên các giai đoạn trong quá trình sao chép của virus và không hề gây ảnh hưởng gì lên các virus tiềm ẩn. Đó là lý do tại sao những loại thuốc này chỉ có tác dụng kìm virus (không có tác dụng diệt virus).
2) Hầu hết những loại thuốc này đều là những chất dạng nucleotid. Chúng trông giống như các nucleotid của virus nhưng lại không phù hợp về mặt chức năng. Vì thế, chúng được polymerase
ADN và enzym phiên mã ngược của virus chiếm đoạt lấy và sử dụng, giống như cái cờ-lê ném vào cái “răng bánh xe” đang quay của quá trình sao chép. Chúng gây ức chế polymerase ADN hoặc các enzym phiên mã ngược và còn tích hợp vào trong quá trình hình thành chuỗi ADN, dẫn đến sự chấm dứt trình tự của chuỗi (chain termination).
CÁC LOẠI THUỐC KHÁNG HERPESVIRIDAE
Acyclovir và ganciclovir đều có cấu trúc dạng guanine và chúng có tác dụng chống lại họ herpes. Có một điểm mấu chốt khác biệt giữa chúng. Để trở thành dạng có tác dụng thì acyclovir đầu tiên phải được phosphoryl hóa bởi thymidine kinase – một loại enzym đặc hiệu của virus. Hầu như họ herpesviridae đều có loại enzym này trong khi các tế bào của con người lại không hề có. Đó là lý do tại sao acyclovir chỉ có tác dụng chống lại herpesviridae và làm hạn chế độc tố đến các tế bào của chúng ta. Một trong những virus thuộc họ herpesviridae, cytomegalovirus (CMV), thiếu enzym thymidine kinase vì thế acyclovir ít có tác dụng lên nhiễm khuẩn do CMV. Mặt khác, ganciclovir không phụ thuộc vào thymidine kinase trong quá trình phosphoryl hóa. Nó tiêu diệt TẤT CẢ họ herpesviridae bao gồm luôn cả cytomegalovirus. Nó còn gây độc lên một số tế bào của con người có tính sao chép nhanh như là bạch cầu đa nhân trung tính và tiểu cầu (gây ra chứng giảm bạch cầu và tiểu cầu).

Acyclovir (“A cycle”)
30.2. Hãy nhớ lại rằng ACYCLovir được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn được gây ra bởi họ herpes, hình dung một chiếc xe đạp (A CYCLE) đang vượt qua những điểm gồ ghề của một vết herpes miệng (herpes cold sore) lớn.

Sử Dụng Trên Lâm Sàng
Các nghiên cứu chỉ ra rằng nếu acyclovir được cho chỉ định từ sớm thì nó sẽ làm giảm mức độ nghiêm trọng và thời gian của tất cả các vết nhiễm khuẩn do herpes simplex và varicella – zoster (V – Z) gây ra, như là giộp môi (nhiễm khuẩn ở da và niêm mạc do herpes simplex), thủy đậu (varicella) và bệnh zona (zoster). Tuy nhiên, vì những nhiễm khuẩn này tự giới hạn và không nghiêm trọng nên hiện nay acyclovir không được khuyến cáo cho những bệnh lý này. Ở những người có sức đề kháng còn tốt, nó được dành riêng cho những trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng hơn như là viêm não do herpes simplex và nhiễm khuẩn ở mắt do herpes simplex và varicella. Ngoài ra, nó còn được khuyến cáo sử dụng cho những trường hợp nhiễm khuẩn đường sinh dục do herpes simplex.
Ở những người bị suy giảm miễn dịch, nó được sử dụng cho hầu hết các trường hợp nhiễm khuẩn do herpes (tổn thương da niêm mạc, thủy đậu, zona). Acyclovir không được sử dụng cho các trường hợp nhiễm khuẩn do CMV hoặc Epstein – Barr virus.
30.3. Tác dụng phụ rất ít khi xảy ra. Acyclovir tiêm tĩnh mạch với liều cao (A CYLE) có thể kết tinh ở các ống thận, dẫn đến độc tính lên thận có thể hồi phục. Khoảng 1% bệnh nhân có tác dụng lên hệ thần kinh trung ương, như là lú lẫn hay co giật. Famciclovir và Valacyclovir
Đây là 2 loại thuốc có cơ chế tác dụng giống như acyclovir nhưng được công thêm sức mạnh trong việc gia tăng nồng độ của thuốc sau khi được hấp thu bằng đường uống. Trong một nghiên cứu (Tyring, 1995) đã so sánh famciclovir với giả dược (placebo) trong việc điều trị herpes zoster ở người trưởng thành và thấy rằng nó làm giảm thời gian hồi phục vết thương, sự lan truyền của virus và, quan trọng hơn nữa, làm giảm chứng đau dây thần kinh sau herpes gần đến 2 tháng! Hiện nay những loại thuốc này được chỉ định cho bệnh zona và herpes sinh dục tái phát ở những người có khả năng miễn dịch. Các tác dụng phụ đều nhe, bao gồm đau đầu, buồn nôn, tiêu
chảy và chóng mặt.

Ganciclovir và Valganciclovir (“Gang of cycles”)
Ganciclovir, một hoạt chất tương tự aciclovir, có tác dụng giống như acyclovir, ngoại trừ việc chúng có tác động chống lại CMV nhiều hơn. Valganciclovir là ester L – valyl của ganciclovir và có khả dụng sinh học đường uống tốt hơn.
30.4. Một tốp xe đạp (A GANG OF CYCLES) đang chạy qua HSV, V-Z-V, CMV, EBV và Mr. Neutrophil (bạch cầu đa nhân trung tính) và Mrs. Platelet (tiểu cầu). GANCICLovir có tác dụng lên họ herpesviridae rộng hơn so với acyclovir, nhưng độc tính cũng cao hơn.

Sử Dụng Lâm Sàng
Vì những độc tính của chúng mà ganciclovir và valganciclovir chủ yếu được sử dụng trong việc điều trị nhiễm khuẩn CMV ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch:
1) Bệnh nhân AIDS: Viêm võng mạc, viêm phổi, viêm thực quản do CMV.
2) Bệnh nhân được ghép tủy xương: Viêm phổi do CMV và dự phòng lây nhiễm CMV.
Các tác dụng phụ bao gồm chứng suy giảm bạch cầu đa nhân trung tính và giảm tiểu cầu.

Foscarnet
Hoạt chất có dạng pyrophosphate này gây ức chế polymerase ADN và enzym phiên mã ngược. Nó đã được mở rộng khả năng tác dụng kháng virus, bao gồm herpesviridae và HIV. Điều quan trọng cần nhấn mạnh đó là tác dụng kháng virus của loại thuốc này trong việc chống HIV là cực kỳ thấp và không đủ để điều trị hoặc ức chế virus.
Foscarnet được sử dụng cho những bệnh nhận ADIS bị mắc:
1) Viêm võng mạc do CMV.
2) Các chủng của họ herpesviridae đề kháng với acyclovir.
Một tác dụng phụ “to lớn”, nhất là trên những bệnh nhân AIDS, đó là độc tính thận thuận nghịch. Làm tăng khả năng động kinh ở những bệnh nhân có tiền sử động kinh, chấn thương đầu, suy thận hoặc hoặc đang sử dụng đồng thời các loại thuốc có thể làm tăng cơn động kinh.
Cidofovir
Cidofovir là một phosphonate nucleoside dẫn xuất của cytosine. Nó là một trong nhưng loại thuốc mới.Nó chủ yếu được sử dụng cho những bệnh nhân bị nhiễm CMV, nhất là bệnh nhân bị viêm võng mạc. Nó có phổ tác dụng chống lại tất cả các loại virus herpes cũng như các loại virus ADN khác như poxvirus. Nó được sử dụng chủ yếu cho những bệnh nhân đã thất bại khi điều các nhiễm khuẩn do CMV bằng ganciclovir và foscarnet. Độc tính chí của nó là gây tổn thương thận.
CÁC LOẠI THUỐC BÔI NGOÀI DÙNG TRONG HERPES MÔI
Có hai loại thuốc bôi ngoài đã được FDA cấp phép dùng trong bệnh gộp môi (herpes môi), kem penciclovir và docosanol. Cả hai loại thuốc này đều đang gây ra những ấn tượng không tốt về các tác dụng của chúng. Penciclovir có cơ chế tác động tương tự như acyclovir, loại thuốc này đã được cho thấy là có tác dụng làm giảm thời gian lành của vết thương khoảng 1 ngày và làm giảm thời gian đau khoảng ½ ngày. Docosanol ngăn chặn sự xâm nhập của virus, đây là một loại thuốc không cần phải kê đơn và có các tác dụng tương tự như penciclovir, mặc dù chưa được
chứng minh rõ ràng.
VIRUS GÂY SUY GIẢM MIỄN DỊCH Ở NGƯỜI (HIV)
Đã có sự phát triển mạnh mẽ của các loại thuốc mới kháng retrovirus. “HARRT (Highly ActiveAntiRetroviral Therapy)” là một chủ đề quan trọng bậc nhất đối với các bác sỹ đang chăm sóc cho những bệnh nhân dương tính HIV. HAART đề cập đến việc sử dụng kết hợp một số thuốc kháng HIV rất mạnh (còn được biết như là thuốc kháng retrovirus) để ức chế sự nhân lên của virus và ngăn chặn sự lây lan của những virus đề kháng thuốc. Có ít nhất 27 loại thuốc kháng HIV khác nhau ở Mỹ: bảy loại ức chế enzym phiên mã ngược dạng nucleoside [zidovudine
(AZT, ZDV), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC), stavudine (d4T), lamivudine (3TC), emtricitabine (FTC) và abacavir (ABC)]; một loại ức chế enzym phiên mã ngược dạng nucleotide (tenofovir); năm loại ức chế enzym phiên mã ngược không phải nucleoside (nevirapine, delaviradine, efavirenz, rilpivirine và etravirine); mười loại ức chế protease (saquinavir, indinavir, ritoravir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir và darunavir); một loại ức chế xâm nhập (enfuvirtide); một loại ức chế CCR5 (maraviroc); và hai loại ức chế integrase (raltegravir và elvitegravir). Trước khi bàn luận về mỗi loại thuốc này, hãy cùng tập trung về bức tranh tổng thể về cách sử dụng chúng.
1. Liệu pháp kháng retrovirus nên được bắt đầu cho hầu hết những bệnh nhân có tiến triển lây nhiễm HIV. Nếu lượng CD4 ở những bệnh nhân đó cao và tải lượng virus (lượng ARN HIV trong huyết tương) thấp thì có thể trì hoãn việc điều trị.
2. Ba hoặc bốn loại thuốc nên được sử dụng bởi vì số liệu cho thấy việc kết hợp này có tác dụng hiệu quả nhiều hơn và giúp ngăn chặn sự nổi lên của các chủng virus kháng thuốc. Sự lựa chọn các loại thuốc có thể điều chỉnh để tránh các tác dụng phụ. Nguyên tắc cơ bản trong việc sử dụng HAART đó là sử dụng nhiều loại thuốc khác nhau để thay đổi các cơ chế tác động diệt virus. Sự kết hợp 3 loại thuốc thuộc 2 nhóm hoạt chất ức chế enzym phiên mã ngược dạng nucleoside được kết hợp hoặc với một hoạt chất ức chế protease hoặc với một hoạt chất không phải nucleoside. Việc điều chỉnh các loại thuốc kháng HIV yêu cầu phải kiên nhẫn trong khi tìm ra sự kết hợp đúng đắn để có tính hiệu quả và khả năng dung nạp cao. Một số loại thuốc kể trên đã được kết hợp để làm giảm gánh nặng về mặt chi phí thuốc do đó làm tăng sự tuân thủ trong quá trình điều trị. Một vài ví dụ điển hình được liệt kê bên dưới đây.
Các liệu pháp ưu tiên ban đầu:
(tenofovir + emtricitabine)* + efavirenz
(tenofovir + emtricitabine)* + atazanavir/ritonavir
(tenofovir + emtricitabine)* + darunavir/ritonavir
(tenofovir + emtricitabine)* + raltegravir
(tenofovir + emtricitabine)* + elvitegravir/cobicistat
*Truvada
3. Các bác sỹ phải theo dõi số lượng tế bào lympho T CD4, các xét nghiệm tải lượng virus và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân nhằm mục đích để điều trị hiệu quả. Nếu số lượng CD4 giảm, tải lượng virus gia tăng hoặc tiến triển các bệnh lý cơ hội thì nên thay đổi phác đồ điều trị. Nếu tiến triển các tác dụng phụ. Sẽ có thêm nhiều cuộc thử nghiệm nữa trong những năm tiếp theo với mục đích là hoàn toàn ngăn chặn được tải lượng virus trong khi làm giảm tối thiểu gánh nặng về mặt chi phí. HIV có thể trở thành một loại virus mà chúng ta có thể ngăn chặn và có thể phòng ngừa hoàn toàn được căn bệnh AIDS. Một trở ngại lớn trong cuộc chiến chống lại bệnh AIDS đó là cung cấp được các loại thuốc kháng HIV với giá cả phải chăng, nhất là cho những vùng nghèo khó. May mắn thay, các chương trình tài trợ lớn cùng với sự trợ giúp của chính phủ đã làm giảm giá thành của thuốc và làm tăng cơ hội được điều trị trên toàn cầu.
30.5. Chu Kỳ Sống Của HIV và các giai đoạn tấn công của các hoạt chất kháng virus HIV: 1) HIV liên kết với một receptor CD4 và một trong hai đồng thụ thể (co-receptor) quan trọng (hoặc CCR5 hoặc CCR4). Các hoạt chất ức chế CCR5 làm phong bế quá trình liên kết của HIV lên đồng repceptor CCR5. 2). Hòa nhập (fusion): HIV hòa nhập với các các protein ở bên ngoài lớp màng tế bào của túc chủ. Các hoạt chất ức chế sự hòa nhập làm phong bế quá trình này.

3) Nhiễm khuẩn xảy ra khi virion HIV trút các vật liệu di truyền vào bên trong tế bào. 4) Phiên mã ngược: HIV sử dụng enzym phiên mã ngược của nó để chuyển đổi chuỗi ARN đơn thành chuỗi ADN kép. Các hoạt chất ức chế enzym phiên mã ngược dạng nucleoside/nucleitide và các hoạt chất ức chế enzym phiên mã ngược không phải nucleoside làm phong bế quá trình này. 5) Tích hợp (integration): Khi đó, virus sử dụng enzym tích hợp (integrase enzyme) để chèn ADN của virus vào ADN của túc chủ. Đó là nơi các hoạt chất ức chế enzym tích hợp tác động. 6) Phiên mã: có một loại enzym của túc chủ được gọi là polymerase ARN tạo ra các bản sao chép gen của
HIV cũng như là các chuỗi ngắn ARN thông tin (mARN). Khi đó, mARN được sử dụng như là một “bản thiết kế” để tạo ra các chuỗi protein dài của HIV. 7) Lắp ráp: Các enzym protease sẽ phân cắt các chuỗi protein dài của HIV thành các chuỗi protein ngắn hơn và khi đó chúng sẽ được “đóng gói” cùng với nhau để hình thành nên một virus HIV mới. Bạn hãy đoán nó đi…các hoạt chất ức chế protease tác động vào giai đoạn này! 8) Nảy chồi (budding): Ở giai đoạn cuối cùng này, virus mới sẽ thoát ra bên ngoài tế bào chủ và “đánh cắp” một phần lớp màng bên ngoài
của tế bào chủ, bây giờ một phần lớp màng đó sẽ bao phủ bên ngoài cùng với các glycoprotein của HIV.
CÁC HOẠT CHẤT ỨC CHẾ ENZYM PHIÊN MÃ NGƯỢC DẠNG NUCLEOSIDE/NUCLEOTIDE (NRTIs)
Zidovudine (ZDV hoặc AZT)
Đây là loại thuốc đầu tiên được sử dụng trong điều trị HIV vào năm 1987. Các cuộc nghiên cứu lớn đã chỉ ra rằng zidovudine:
1) Làm giảm nguy cơ tử vong và các nhiễm khuẩn cơ hội ở những bệnh nhân nhiễm HIV có biểu hiện triệu chứng kèm theo số lượng tế bào lympho T CD4 ít hơn 200/mm3 (Fischl, 1987).
2) Làm chậm quá trình tiến triển thành AIDS ở bệnh nhân HIV kèm theo số lượng tế bào lympho T ít hơn 500/mm3 (Volberding, 1990; Fischl, 1990). Vấn đề gặp phải với zidovudine đó là HIV có thể nhanh chóng tiến triển chủng đề kháng với zidovudine khi mà chúng được sử dụng đơn độc. Đây là lý do phải luôn bắt đầu điều trị bằng 2
loại thuốc.
3) Làm giảm sự lây truyền HIV từ mẹ sang con khi chỉ định cho những bà mẹ uống trước kinh sinh, tiêm tĩnh mạch trong quá trình chuyển dạ và sau đó là cho em bé uống trong vòng 6 tuần. Trong một nghiên cứu, phác đồ này đã làm giảm tỷ lệ lây truyền mẹ sang con từ 25% xuống còn 8% (Conner, 1994)!
30.6. AIDS hạ “knockout” các tế bào lympho T CD4, và AZT (ZDV) hạ “knockout” các tế bào hồng cầu (thiếu
máu) và các tế bào bạch cầu đa nhân trung tính (giảm bạch cầu).
Nó còn gây ra các tác dụng phụ phiền phức bao gồm đau đầu, mất ngủ, đau cơ, buồn nôn và các rối loạn hệ thần kinh trung ương (lú lẫn, động kinh). Nếu như bệnh nhân có tiến triển các vấn đề này, có thể giảm liều lượng
thuốc hoặc có thể thay thế bằng các loại thuốc kháng HIV khác.

Lamivudine (3TC) và Emtricitabine
Lamivudine và một loại thế hệ mới của nó, emtricitabine, đều được dung nạp rất tốt mà không cần
liều giới hạn các tác dụng phụ. Lamivudine được cho là có vai trò quan trọng nhất trong các phác đồ điều trị kết
hợp. Khi các thể đột biến với những loại thuốc này gia tăng thì dẫn đến chủng HIV hiện nay có thể tăng khả
năng nhạy cảm với AZT. Ngoài tác dụng kháng HIV thì những loại thuốc này đều gây ức chế sự sao chép ADN của virus Viên gan B. Chính tác dụng bổ sung này là một điểm cộng trong việc điều trị cho những bệnh nhân có đồng nhiễm HIV/Viêm gan B.
Didanosine (ddI)
Đây là một loại purine tổng hợp dạng nucleoside không bền trong điều kiện acid, như là trong môi trường dạ dày. Vì vậy, nó được tạo ra cùng với một chất đệm hoặc các chất kháng acid, và nên được sử dụng trong lúc chưa ăn gì.
Didanosine có thể gây ra viêm tụy, điều này có thể đe dọa tính mạng, trong trường hợp này nên ngừng sử dụng thuốc. Các yếu tố nguy cơ khác gây ra viêm tụy như là có tiền sử viêm tụy, nghiện rượu, tăng triglyceride máu, có thể làm tăng khả năng tiến triển viêm tụy. Do nó có quá nhiều tác dụng phụ như vậy nên nó không phải là ưu tiên đầu tiên trong các phác đồ điều trị.
Zalcitabine (ddC)
Không giống như didanosine, zalcitabine được hấp thu tốt ở đường tiêu hóa. Zalcitabine gây ra viêm tụy ít phổ biến hơn so với didanosine. Việc xuất hiện các vết loét miệng nghiêm trọng ở những bệnh nhân được điều trị bằng zalcitabine được báo cáo là lên đến 3%. Zalcitabine không được sử dụng lâu dài do có các loại thuốc thay thế có tính hiệu quả cao hơn loại thuốc này.
Stavudine (d4T)
Việc làm tăng nhẹ các men gan cũng được ghi nhận trong quá trình điều trị với stavudine. Mặc dù đây là loại thuốc dòng thứ 2 được sử dụng khá phổ biến, nhưng stavudine lại tỷ rất cao trong việc có liên quan đến các chứng như loạn dưỡng mỡ (lipoatrophy), tăng lipid máu, tích tụ acid lactic ở tất cả dòng NRTIs.
Abacavir
Các phản ứng quá mẫn là tác dụng phụ quan trọng nhất của loại thuốc này, được báo cáo xấp xỉ khoảng 5% ở những bệnh nhân đang sử dụng abacavir. Phát ban thường kết hợp cùng với các dấu hiệu toàn thân như sốt, mệt mỏi, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy hoặc đau bụng. Những triệu chứng này xảy ra ở giai đoạn sớm và thường xuất hiện trong khoảng 6 tuần đầu trong quá trình điều trị. Các triệu chứng thường lui rất nhanh sau khi ngưng sử dụng thuốc. Điều quan trọng cần phải nhớ đó là một khi abacavir được ngưng sử dụng do phản ứng quá mẫn thì không nên sử dụng lại. Các kết cục năng hơn, bao gồm cả tử vong, đã được báo cáo là đã xảy ra khi bệnh nhân sử dụng lại acabavir. Gần đây hơn, có một sự liên quan giữa sự hiện diện HLA-B*5701 allele phân lớp I MHC và phản ứng quá mẩn của acabavir dẫn đến các khuyến cáo nên sàng lọc allele này trước khi bắt đầu điều trị với acabavir.
Tenofovir
Tonofovir là một hoạt chất dạng nucleotide nhưng lại có cơ chế tác dụng tương tự như là một hoạt chất dạng nucleoside. Nó đã được sử dụng lần đầu tiên vào năm 2001. Tenofovir đã được chứng minh là có khả năng dung nạp tốt và có tính hiệu quả cao, làm cho nó trở thành một trong những loại thuốc được ưu tiên phối hợp trong các phác đồ điều trị. Nó được đào thải chủ yếu ở thận nên loại thuốc này có thể làm tổn thương thận kèm theo làm giảm phospho máu. Cho nên tenofovir chống chỉ định ở những bệnh nhân suy thận. Tenofovir còn có tác dụng chống virus viêm gan B.
Các tác dụng phụ không đặc hiệu: Tất cả những loại thuốc này đều có thể gây ra phát ban, mệt mỏi, đau đầu, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau bụng và mất ngủ. Người bác sỹ phải thật khôn khéo với những loại thuốc này để tìm ra loại thuốc tốt nhất nhưng lại có ít tác dụng phụ
nhất.

Các Tác Dụng Phụ Phổ Biến Của Nhóm NRTI
Bệnh lý thần kinh ngoại biên, tích tụ acid lactic và loạn dưỡng mỡ đều là những tác dụng phụ tiềm năng của các loại thuốc thuộc nhóm NRTI. Bệnh lý thần kinh ngoại biên là tác dụng phụ phổ biến nhất ở những loại thuốc “D”: didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) và stavudine (d4T). Bệnh lý thần kinh ngoại biên thường có các biểu hiện yếu liệt hoặc ngứa ran ở bàn tay hay bàn chân và dường như có liên quan đến liều lượng thuốc. Các triệu chứng này nhìn chung là tự lui dần khi ngưng sử dụng các loại thuốc này.
Hãy nhớ rằng D’s (ddI, ddC, d4T) gây ra Bệnh Lý Thần Kinh!!! Nhiễm acid lactic, một tình trạng có thể đe dọa đến tính mạng, có thể xảy ra ở bất kỳ các loại thuốc nào, nhưng thường liên quan nhất đến didanosine và stavudine, đặc biệt là khi sử dụng cùng với nhau. Stavudine có nhiều khả năng gây ra loạn dưỡng mỡ nhất. Chúng ta cần phải nhận thức được những tác dụng phụ này và cần phải để ý kỹ khi lựa chọn các phác đồ điều trị phối hợp. Như bạn đã thấy, các loại thuốc “D” cần phải được sử dụng thận trọng và hiếm khi kết hợp chúng với nhau.
Các Hoạt Chất Ức Chế Enzym Phiên Mã Ngược Không Phải Nucleosid (NNRTI)
NNRTI liên kết trực tiếp và không cạnh tranh với enzym phiên mã ngược. Chúng gây phong bế polymerase ADN bằng cách làm thay đổi cấu trúc và phá vị trí xúc tác của enzym. Không giống như các hoạt chất dạng nucleoside, nhóm NNRTI không cần trải quá trình phosphoryl hóa để trở thành dạng có hoạt tính, và chúng cũng không được tích hợp vào ADN của virus. Khi NNRTI được sử dụng một cách đơn độc hoặc sử dụng trong phác đồ điều trị không thích hợp thì các chủng đề kháng xuất hiện rất nhanh chóng. Các thể đột biến đề kháng với một loại thuốc trong phân nhóm này nhìn chung cho thấy rằng có sự đề kháng chéo với hầu hết các loại thuốc trong nhóm NNRTI khác. Không thấy có sự đề kháng chéo với các hoạt chất dạng nucleoside hoặc các hoạt chất ức chế protease.
Nevirapine
Nevirapine là một NNRTI đã được sử dụng đầu tiên trong quá trình điều trị HIV. Đây là một loại thuốc thường được chỉ định cho phụ nữ mang thai ở các quốc gia đang phát triển với liều đơn độc tại thời điểm chuyển dạ để ngăn ngừa sự lây truyền HIV từ mẹ sang con. Với chi phí thấp, cách can thiệp này có hiệu quả làm giảm sự lây truyền khoảng 50%. Nevirapine là một loại thuốc kích thích hệ thống cytochrome P450 CYP3A, kể cả sự tự cảm ứng chuyển hóa của nó. Vì khả năng gây cảm ứng này mà nevirapine tránh kết hợp với các loại thuốc được chuyển hóa thông qua hệ thống CYP450, nhất là các loại thuốc kháng virus.
Nevirapine thường gây ra phát ban, chúng tiến triển khoảng 6 tuần đầu trong quá trình điều trị. Các phát ban mang tính nghiêm trọng bao gồm các vết loét và hội chứng Stevens-Johnson đã được báo cáo. Thêm vào đó, sự gia tăng chỉ số trong các xét nghiệm chức năng gan và đôi khi có xảy ra suy gan cũng đã được ghi nhận (nguy cơ cao nhất là ở phụ nữ sử dụng loại thuốc này với số lượng CD4 >250 tế bào/μ).
Delavirdine
Delavirdine được chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 và còn gây ức chế hoạt động của CYP450, kể cả sự chuyển hóa của chính nó. Sự ức chế này có thể làm gia nồng độ trong huyết tương của các thuốc được chuyển hóa đồng thời qua CYP450. Delavirdine có thể gây ra các tác dụng phụ tương tự như là Nevirapine, bao gồm phát ban và tăng lượng enzym gan. Loại thuốc này ít khi được sử dụng do ít mang lại hiệu quả hơn so với các loại thuốc khác thuộc nhóm NNRTI.
Efavirenz
Efavirenz là một loại thuốc thuộc nhóm NNRITs được ưu tiên sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân mới bị nhiễm HIV. Các triệu chứng ở thần kinh trung ương ở những bệnh nhân đang điều trị với efavirenz được báo cáo xấp xỉ khoảng 50%. Những triệu chứng này bao gồm rối loạn giấc mơ, mất ngủ, chóng mặt, khó tập trung và lơ mơ. Các triệu chứng có xu hướng giảm đi khi tiếp tục điều trị nhưng cũng có thể tăng lên khi sử dụng đồng thời với rượu và các loại thuốc hướng thần. Efavirenz là một hoạt chất gây cảm ứng hệ thống CYP450, điều này dẫn đến sự
tương tác thuốc tương tự như trong delavirdine. Các tác dụng phụ còn bao gồm phát ban và làm rối loạn chức năng gan, mặc dù thấp hơn so với các loại thuốc trong nhóm NNRTI. Efavirenz đã trở thành dòng thuốc được ưu tiên chọn lựa trong phân nhóm của chúng.
Etravirine
Etravirine là một trong những loại thuốc thuộc nhóm NNRTI đã được phê duyệt gần đây. Nóvẫn còn tác dụng lên những bệnh nhân bị nhiễm HIV-1 đã đề kháng với các loại NNRTI khác. Nó cũng là một tác nhân gây cảm ứng lên CYP450. Loại thuốc này vẫn còn duy trì tác dụng chống lại với hầu hết các chủng HIV-1 cho dù chúng đã đề kháng với các loại thuốc NNRTI khác. Phát ban là một triệu chứng thường xảy ra, nhưng hiếm khi trở nên nghiêm trọng. Tương tác thuốc cũng khá phổ biến và nó không được khuyến nghị sử dụng chung với một số phác đồ được dựa trên PI (Protease Inhibitor).
Rilpivirine
Rilpivirine là một NNRTI đã được chấp nhận vào năm 2011. Rất giống với etravirine, rilpivirine vẫn còn tác dụng lên những bệnh nhân bị nhiễm HIV mà đã đề kháng với các loại
NNRTI trước đó. Ngoài ra nó còn được tích hợp với emtricitabine/tenofovir thành một viên thuốc uống mỗi ngày để làm tăng tính tuân thủ theo phác đồ. Tương tự như các loại thuốc trong phân nhóm (ngoại trừ delavirdine), nó cũng là một thoại thuốc gây cảm ứng mạnh lên CYP450. Các Tác dụng phụ phổ biến gồm trầm cảm, mất ngủ, đau đầu và phát ban.
CÁC HOẠT CHẤT GÂY ỨC CHẾ PROTEASE (PIs)
HIV protease là một enzym cần thiết để tạo ra các thành phần của HIV. Nhóm PI (Protease Inhibitor) gây ức chế enzym này của virus. Hiện nay có 10 hoạt chất ức chế protease: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir/ritonavir, atazanavir, tipranavir và darunavir, một loại thuốc mới nhất trong nhóm này. Tất cả nhóm PI đều có liên quan đến các rối loạn chuyển hóa bao gồm rối loạn lipid máu, đề kháng insulin, rối loạn phân bố mỡ (lipodystrophy). Rối loạn phân bố mỡ do nhóm PI có liên quan đến việc làm tích tụ chất béo ở trung tâm (ở vùng bụng và nội tạng), tích tụ chất béo ở vùng phía sau cổ tạo nên một cái “bướu trâu” và mất dần chất béo ở các chi.
Nhóm PI đều có từ navir nằm ở cuối tên gọi của chúng.
Saquinavir
Saquinavir là loại thuốc đầu tiên trong nhóm PI được cho phép sử dụng bởi FDA. Vấn đề lớn nhất ở saquinavir là được hấp thu quá ít khi chỉ định đường uống. Fortovase là một dạng gel mềm của saquinavir đã được cải thiện về sinh khả dụng để thay thế cho dạng gel cứng của saquinavir, Invirase. Fortovase nên được sử dụng trong bữa ăn để làm tăng hấp thu qua đường uống. Các tác dụng phụ chủ yếu mà bạn có thể đoán ra được, rối loạn tiêu hóa. Những tác dụng phụ này bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng, khó tiêu và nôn mửa.
Indinavir
Indivavir trái ngược hoàn toàn với saquinavir vì chúng được hấp thu nhanh chóng ở tình trạng nhịn ăn. Nếu như indinavir được sử dụng trong bữa ăn có nhiều chất đạm/chất béo thì khả năng hấp thu bị giảm đáng kể, còn nếu sử dụng trong bữa ăn nhẹ (ví dụ như bánh mỳ nướng và cafe) thì làm ảnh hưởng rất ít lên quá trình hấp thu. Một lần nữa, tác dụng phụ chủ yếu vẫn là rối loạn tiêu hóa bao gồm đau bụng, buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy. Sỏi thận đôi khi xảy ra cùng với suy thận cấp tính. Do đó cần thận trọng ở những bệnh nhân bị tổn thương chức năng thận. Tất cả những bệnh nhân đang sử dụng indinavir nên uống ít nhất là 1,5l nước mỗi ngày để đảm bảo là việc bù nước được đầy đủ và ngăn chặn tiến triển sỏi thận.
Ritonavir
Ritonavir không còn được sử dụng như là một loại thuốc PI đơn độc do có tỷ lệ cao tác dụng phụ cho đường tiêu hóa ở liều lượng tiêu chuẩn. Ritonavir là một chất gây ức chế rất mạnh lên hệ thống cytochrome P450. Vì lý do đó mà ritonavir được sử dụng chủ yếu để làm “tăng cường” các loại PI khác. Việc bổ sung thêm ritonavir cùng các PI khác làm chậm quá trình chuyển hóa của chúng, do đó làm kéo dài thời gian bán thải, và cho phép dùng với liều lượng ít hơn và cải thiện nồng độ của thuốc. Hiện nay, việc “tăng cường” bằng ritonavir là một điều rất được ưa chuộng trong điều trị HIV! Như bạn có thể dự đoán được, người ta phải thật cẩn trọng các phản ứng thuốc do tác dụng ức chế P450 của ritonavir.
Nelfinavir
Các báo cáo thường xuyên nhất về tác dụng phụ có liên quan đến nelfinavir đó là gây ra tiêu
chảy, chú ý là lên đến 32% trong tổng số bệnh sử dụng nelfinavir. Tiêu chảy có liên quan đến nelfinavir thường từ nhẹ đến trung bình. Các tác dụng phụ khác được báo cáo bao gồm buồn nôn, nôn mửa, đau bụng và phát ban
Amprenavir và Fosamprenavir
Amprenavir và tiền chất của nó mới đây cũng đã được phê duyệt gần đây, fosamprenavir, đây là những loại thuốc mới thuộc nhóm PI. Các tác dụng phụ thường xuyên được báo nhất đó là gây rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy và đau bụng); hầu hết là từ nhẹ cho đến trung bình. Các tác dụng phụ khác bao gồm phát ban, dị cảm (parasthesias), và trầm cảm hoặc rối loạn cảm xúc.
Fosamprenavir thường là loại thuốc được ưu tiên sử dụng hơn trong 2 loại thuốc này vì ít gây
các tác dụng phụ lên đường tiêu hóa và chi phí cũng thấp hơn.
Lopinavir/ritonavir
Việc phối hợp lopinavir/ritonavir để làm tăng cường khả năng của ritonavir. Loại thuốc này được kết hợp với combivir (zidovudine/lamivudine) là phác đồ được ưu tiên sử dụng cho phụ nữ có thai. Nhìn chung nó được dung nạp khá tốt ngoại trừ các tác dụng phụ ảnh hưởng lên đường tiêu hóa như là tiêu chảy nhẹ, buồn nôn, nôn mửa.
Atazanavir
Atazanavir là một loại thuốc mới được ưa chuộng thuộc nhóm PI. Dường như nó ít tác động lên lipid hơn các loại PI khác. Thêm vào đó nó có thể chỉ định cho dùng mỗi ngày một lần. Một tác dụng phụ được cho là làm tăng biliribin trực tiếp, nhưng hiếm khi xảy ra vàng da trên lâm sàng. Việc gia tăng không triệu chứng của bilirubin có thể được các bác sỹ lâm sàng sử dụng như là một cách để theo dõi liệu bệnh nhân có đang sử dụng thuốc hay không. Atazanavir cần được hấp thu trong môi trường acid, do đó các hoạt chất làm ức chế bơm proton như là omeprazole
được chống chỉ định cho những bệnh nhân đang dùng atazanavir.
Tipranavir
Hiện nay một loại thuốc mới được thêm vào nhóm PI và được cho phép sử dụng vào cuối năm
2005. Nó phải được sử dụng cùng với ritonavir để được “tăng cường”. Các tác dụng phụ và phản
ứng thuốc cũng tương tự như các loại PI khác. Nó được dự liệu cho việc sử dụng như là một phần
trong phối hợp liệu pháp để điều trị những bệnh nhân đa kháng với các hoạt chất ức chế protease
khác.
Darunavir
Đây là một loại PI mới. Cả darunavir và atazanavir đều được ưu tiên sử dụng trong các phác đồ điều trị những bệnh nhân mới bị nhiễm retrovirus. Darunavir được “tăng cường” có thể chỉ định dùng mỗi ngày một lần trong điều trị bệnh nhân mới bị nhiễm và nên chỉ định dùng mỗi ngày hai lần trong điều trị bệnh nhân đã bị nhiễm từ lâu. Nó phải được dùng trong bữa ăn. Các tác dụng phụ cũng tương tự như các loại PI khác, nhưng do có đặc điểm kháng virus tương đối khác so với các loại PI còn lại, nên nó vẫn thường là một sự lựa chọn cho những bệnh nhân đã
tiến triển đề kháng với loại PI khác.
Enfuvirtide – Các Hoạt Chất Ức Chế Sự Hòa Nhập (T – 20)
Đây là loại thuốc đầu tiên được sử dụng đầu tiên trong phân nhóm của nó. Enfuvirtide liên kết dọc theo gp41 ở lớp vỏ protein bao bên ngoài của HIV và làm ngăn chặn sự hòa nhập của HIV lên lớp màng của các tế bào đích. Loại thuốc này được chỉ định tiêm dưới da mỗi ngày hai lần. Do nó phải được tiêm như vậy, cho nên thường xảy ra các phản ứng tại nơi tiêm và đôi khi làm giảm bạch cầu hạt nên nó chủ yếu được sử dụng như là một phác đồ “cứu cánh”. (Phác đồ “cứu cánh” là loại phác đồ cuối cùng khi mà việc sử dụng tất cả các loại thuốc dòng thứ nhất và thứ
hai đều thị thất bại).
Interleukin – 2
Interleukin – 2 là một cytokin được giải phóng bởi các tế bào lympho – T có chức năng là điều hòa sự gia tăng số lượng của các tế bào lympho – T CD4 (T – hỗ trợ). Hai cuộc thí nghiệm lâm sàng gần đây về các bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị với HAART kèm theo tiêm hoặc không tiêm interleukin – 2 (IL – 2), những bệnh nhân thuộc nhóm được điều trị kết hợp tiêm IL – 2 đã gia tăng liên tục và đáng kể số lượng CD4 của họ. Có điều không may đó là việc bổ sung IL – 2 đã không mang lại lợi ích về mặt lâm sàng (Nhóm Nghiên Cứu INSIGHT-ESPRIT, 2009).
CÁC HOẠT CHẤT ỨC CHẾ CCR5

Advertisement

Warning: Bắt đầu từ mùa cúm 2005 – 2006, đã cho thấy tình trạng đề kháng với các loại thuốc
thuộc nhóm này. Việc sử dụng amantadine và rimantadine chỉ nên được lựa chọn khi đã xem xét các chủng virus cúm hiện đang lưu hành và sau khi tham thảo các hướng dẫn theo mùa của CDC (www.cdc.gov/flu). Nhóm adamantane ít có tác dụng lên đợt “cúm lợn” kinh khủng vào năm 2009 – 2010.
Amantadine (“A Man to Dine”)
Amantadine có phổ tác dụng hẹp nhất, chỉ gây ức chế Influenza A, KHÔNG tác dụng lên Influenza B; từ A trong “Amantadine”. Nó tác động thông qua viêc gây ức chế quá trình cởi vỏ (uncoating) giải phóng bộ gen của virus trong tế bào chủ.
30.7. Amantadine. Bạn có một bữa ăn tối với một người đàn ông (A MAN). Bạn gặp anh ta để
ăn tối (TO DINE, phát âm giống như từ “dinner”) tại một nhà hàng sang trọng trong thị trấn; anh

Nếu được chỉ định sớm trong giai đoạn nhiễm cúm A, amantadine sẽ làm giảm thời gian biểu hiện các triệu chứng cúm. Ngoài ra nó còn giúp ngăn chặn cúm A nếu như được chỉ định để dự phòng. Ví dụ, nó có thể được chỉ định cho những người sống ở viện dưỡng lão nếu có xảy ra đợt bùng phát cúm A.
Rimantadine cũng có hiệu quả tương tự như amantadine trong việc ngăn chặn cúm A. Nó có rất ít các tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương (lo lắng và lú lẫn) và không cần điều chỉnh liều lượng trong suy thận, làm cho nó trở thành một loại thuốc an toàn hơn cho người cao tuổi.
Các Hoạt Chất Ức Chế Neuraminidase
Mới gần đây đã xuất hiện các loại thuốc thuộc một phân nhóm mới, nhóm hoạt chất ức chế neuraminidae, được giới thiệu là có tác dụng lâm sàng chống lại cả cúm type A và B. (Bao gồm tác dụng chống lại avian influenza A, hay còn được gọi là “cúm gia cầm”, và chủng “cúm lợn” H1N1 năm 2009 – 2010). Những loại thuốc này tác dụng lên enzym neuraminidase (xem trang xxx), chúng có vai trò cắt đứt các liên kết giữa virus đang “mọc mầm” và tế bào, qua đó làm giải phóng virus để xâm nhập vào dịch tiết ở đường hô hấp và lây lan.
Các hoạt chất chống lại neuraminidase dường như làm chậm lại quá trình này. Những loại thuốc này được chỉ định trong điều trị bệnh lý cấp tính không biến chứng do cúm gây ra và làm giảm các triệu chứng cúm từ 1 đến 2 ngày.
Oseltamivir
Oseltamivir là một dạng thuốc dùng đường viên, phải được bắt đầu sử dụng trong vòng 2 ngày kể từ khi khởi phát các triệu chứng cúm. Oseltemivir là một hoạt chất ức chế neuraminidase duy nhất được sử dụng rất tốt trong dự phòng cúm. Loại thuốc này được dung nạp khá tốt cùng với chóng mặt, đau đầu, mệt mỏi, mệt mỏi, mất ngủ là những tác dụng phụ thường gặp nhất xảy ra dưới 2% trong tổng số bệnh nhân dùng oseltamivir.
Zanamivir
Zanamivir được sử dụng dưới dạng xịt mũi và miệng và nên bắt đầu sử dụng trong vòng 2 ngày kể từ khi khởi phát các triệu chứng cúm. Tất nhiên, vì loại thuốc này được dùng thông qua đường hô hấp, vì thế nó được khuyến cáo không sử dụng cho những bệnh nhân có đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), hoặc bệnh suyễn. Chảy máu mũi là tác dụng phụ đặc trưng nhất xảy ra lên đến 4% trong số các bệnh nhân sử dụng loại thuốc xịt mũi.
Peramivir
Peramivir là một hoạt chất ức chế neuraminidase mới, và tính đến tháng 2 năm 2013, mặc dù nó vẫn chưa được FDA cho phép sử dụng nhưng được sử dụng thông qua CDC bởi theo yêu cầu của bác sỹ. Nó là loại thuốc kháng cúm duy nhất sử dụng đường tiêm tĩnh mạch và được chỉ định cho những bệnh nhân không thể dụng nạp các loại thuốc đường uống hoặc những người bị bệnh nặng không đáp ứng được với các phác đồ dạng uống.
CÁC LOẠI THUỐC KHÁNG VIRUS KHÁC
Ribavirin
Ribavirin có tác dụng rất rộng lên rất nhiều loại virus ADN và ARN. Tuy nhiên nó lại gây quái thai cho các loài động vật có vú kích thước nhỏ. Do lo ngại về tính an toàn, nên nó chỉ được sử dụng trong nhiễm virus hợp bào hô hấp (RSV) nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh, trong trường hợp sốt Lassa hiếm (một loại bệnh lý nghiêm trọng giống cúm ở châu Phi được gây ra bởi virus sốt Lassa, thuộc họ Arenaviridae), và trong hội chứng hô hấp hantavirus.
Interferon (alpha, beta, gamma)
Các interferon ở con người là những cytokine làm thúc đẩy trạng thái kháng virus của tế bào. Chúng được sản xuất ra với số lượng lớn bằng cách sử dụng công nghệ tái tổ hợp ADN. Rất nhiều nghiên cứu đang chứng tỏ rằng loại thuốc này được sử dụng trong điều trị nhiễm virus cũng như là trong ung thư.
Pegylated interferon được chỉ định tiêm dưới da kết hợp với việc uống ribavirin được xem là cách điều trị tối ưu cho những người mắc viêm gan C mạn tính. Để xác định khả năng đáp ứng tốt với điều trị qua việc làm giảm lâu dài virus bằng cách xác định một số các yếu tố, bao gồm genotype của virus (nghĩa là có đáp ứng mạnh khi bị nhiễm bởi type 2 và 3 và đáp ứng kém hơn với type 1), người trẻ em, sự xơ hóa chưa nhiều khi sinh thiết gan. Interferon còn là một trong số các phương pháp điều trị cho những người bị viêm gan B mạn tính.
Boceprevir và Telaprevir
Đây là những loại thuốc mới được sử dụng trong cuộc chiến chống lại viêm gan C mạn tính. Cả hai loại thuốc kháng virus mới này được cho phép sử dụng vào tháng 5 năm 2012 và đặc biệt là sử dụng cho những người bị nhiễm virus viêm gan C genotype 1. Chúng là những hoạt chất gây ức chế protease NS3-4A của virus viêm gan C và được sử dụng kết hợp với pegylated interferon và ribavirin.
30.7. Bảng Tóm Tắt Các Loại Thuốc Kháng Virus.
Những loại thuốc này có tác dụng phụ khác nhau và phải khôn khéo kết hợp với nhau để làm

Bài viết được dịch từ sách ” Clinical Microbiology made ridiculously simple “

Xem tất cả bài biết Vi sinh lâm sàng tại: https://ykhoa.org/category/khoa-hoc/vi-sinh-lam-sang/