Cơ chế bệnh sinh của loét bàn chân đái tháo đường (DFU)

1/Lời mở đầu

Loét bàn chân đái tháo đường là một trong những biến chứng mạn tính nghiêm trọng và tốn kém nhất của bệnh đái tháo đường. Theo IWGDF (2023), 19–34% người bệnh đái tháo đường sẽ phát triển loét bàn chân trong suốt cuộc đời, với tỷ lệ mắc mới khoảng 2% mỗi năm. Sau khi vết loét lành, nguy cơ tái phát rất cao, khoảng 40% trong năm đầu tiên và 65% trong vòng 3 năm. Những đặc điểm này cho thấy loét bàn chân là một vấn đề y tế có gánh nặng lớn đối với người bệnh và hệ thống chăm sóc sức khỏe [1,2].

Loét bàn chân do đái tháo đường (Diabetic Foot Ulcer – DFU) là tình trạng mất liên tục của da và các mô dưới da ở bàn chân, xảy ra ở người bệnh đái tháo đường. Tổn thương này hình thành do sự phối hợp của bệnh lý thần kinh ngoại biên, bệnh động mạch ngoại biên, tăng đường huyết kéo dài và các chấn thương cơ học, dẫn đến chậm liền vết thương và tăng nguy cơ nhiễm trùng, hoại tử cũng như cắt cụt chi nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời [2].

Như vậy, sự hình thành loét bàn chân do đái tháo đường là kết quả của sự tương tác giữa ba cơ chế bệnh sinh chính, bao gồm: Tăng đường huyết kéo dài, Bệnh lý thần kinh ngoại biên và Bệnh lý động mạch ngoại biên. Ba yếu tố này không tồn tại độc lập mà tác động qua lại, thúc đẩy quá trình hình thành và tiến triển của vết loét. Trong bài viết này, nội dung sẽ tập trung phân tích cơ chế bệnh sinh của từng yếu tố và vai trò của chúng trong sự phát triển của loét bàn chân đái tháo đường (DFU).

2/ Tăng đường huyết kéo dài

Ở người khỏe mạnh, khi mô bị tổn thương, cơ thể sẽ nhanh chóng khởi động quá trình lành vết thương thông qua sự phối hợp của đáp ứng viêm, tăng sinh tế bào và tái tạo mô. Tuy nhiên, trong môi trường tăng đường huyết kéo dài, các quá trình này bị rối loạn. Glucose dư thừa làm thay đổi hoạt động chuyển hóa của tế bào, gây mất cân bằng giữa quá trình tạo ra và loại bỏ các chất oxy hóa, đồng thời ảnh hưởng đến chức năng của hệ miễn dịch. Theo cơ chế bệnh sinh hiện nay, những tác động bất lợi của tăng đường huyết chủ yếu được thực hiện thông qua 2 quá trình chính gồm: tăng sản xuất các gốc oxy tự do (ROS) làm stress oxy hóa và rối loạn chức năng tế bào miễn dịch. Ngoài ra, còn có sự hình thành các sản phẩm glycat hóa bền vững (AGEs)

2.1. Tăng sản xuất ROS dẫn đến stress oxy hóa

ROS (Reactive Oxygen Species) là các gốc oxy phản ứng hoặc các dạng oxy hoạt tính, được tạo ra trong quá trình chuyển hóa bình thường của tế bào, đặc biệt là tại ty thể khi tế bào sản xuất năng lượng (ATP). Trong quá trình tạo ATP tại ty thể, oxy (O₂) nhận electron để tạo thành nước (H₂O). Tuy nhiên, một phần nhỏ electron có thể bị rò rỉ và kết hợp sớm với oxy, tạo thành các ROS.

Ở nồng độ sinh lý, ROS đóng vai trò như các phân tử truyền tín hiệu, tham gia điều hòa tăng sinh tế bào và đáp ứng miễn dịch. Tuy nhiên, trong điều kiện tăng đường huyết kéo dài, nhiều loại tế bào như tế bào nội mô mạch máu và tế bào thần kinh hấp thu glucose với lượng vượt quá nhu cầu chuyển hóa bình thường, lượng glucose dư thừa buộc ty thể phải tăng cường hoạt động để tạo ATP, làm chuỗi hô hấp tế bào hoạt động quá mức [4]. Khi chuỗi hô hấp bị quá tải, các electron dễ bị rò rỉ và kết hợp với oxy để tạo thành các gốc oxy tự do (ROS). Khi lượng ROS vượt quá khả năng trung hòa của hệ thống chống oxy hóa nội sinh, tế bào rơi vào tình trạng stress oxy hóa.

Stress oxy hóa làm tổn thương tế bào nội mô, giảm khả năng tái tạo mô và kéo dài phản ứng viêm. Đồng thời, tình trạng này còn kích thích hoạt hóa nhiều yếu tố phiên mã và cytokine tiền viêm, làm gia tăng tổn thương mô tại vị trí vết thương [3]. Do đó, thay vì được sửa chữa, mô tổn thương tiếp tục bị phá hủy, khiến vết thương khó lành và dễ tiến triển thành loét.

Bên cạnh stress oxy hóa còn có sự thúc đẩy quá trình glycat hóa không do enzyme giữa glucose và các protein, lipid hoặc acid nucleic trong cơ thể. Qua nhiều phản ứng hóa học liên tiếp, quá trình này tạo thành các sản phẩm glycat hóa bền vững, gọi là AGEs.

AGEs có thể tích tụ trong nhiều mô, đặc biệt là thành mạch máu, mô liên kết và các dây thần kinh ngoại biên. Khi gắn trực tiếp vào collagen và các protein của chất nền ngoại bào, AGEs làm thay đổi cấu trúc và tính chất cơ học của mô, khiến thành mạch trở nên dày và cứng hơn, giảm tính đàn hồi của da và làm suy giảm khả năng tái tạo mô [5].

2.2. Rối loạn chức năng tế bào miễn dịch

Tăng đường huyết kéo dài cũng làm suy giảm chức năng của hệ miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng. Hoạt động của bạch cầu trung tính và đại thực bào bị ảnh hưởng, bao gồm giảm khả năng di chuyển đến vị trí tổn thương, giảm thực bào và giảm tiêu diệt vi khuẩn. Đồng thời, sự mất cân bằng trong quá trình điều hòa miễn dịch làm phản ứng viêm kéo dài hơn bình thường.

Hậu quả là cơ thể không chỉ giảm khả năng chống lại tác nhân gây bệnh mà còn làm chậm quá trình chuyển từ giai đoạn viêm sang giai đoạn tăng sinh trong quá trình lành vết thương. Điều này khiến các tổn thương nhỏ ở bàn chân dễ bị nhiễm khuẩn, kéo dài thời gian hồi phục và làm tăng nguy cơ hình thành loét [3,6].

3/ Bệnh lý thần kinh 

Bệnh lý thần kinh ngoại biên là biến chứng mạn tính thường gặp ở người bệnh đái tháo đường và được xem là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của DFU. Khoảng 50% người bệnh đái tháo đường phát triển bệnh lý thần kinh ngoại biên sau nhiều năm mắc bệnh [2]. Tổn thương thần kinh làm mất chức năng bảo vệ tự nhiên của bàn chân, khiến người bệnh không nhận biết được các chấn thương nhỏ, đồng thời làm thay đổi cấu trúc giải phẫu và chức năng sinh lý của bàn chân. Những thay đổi này làm tăng áp lực tại các điểm chịu lực, hình thành chai chân và nứt da, tạo điều kiện thuận lợi cho loét xuất hiện.

Bệnh lý thần kinh ngoại biên trong đái tháo đường được chia thành ba thành phần chính gồm Thần kinh cảm giác, Thần kinh tự chủ và Thần kinh vận động, trong đó mỗi thành phần đều góp phần vào sự hình thành và tiến triển của loét bàn chân thông qua các cơ chế khác nhau.

3.1. Tổn thương thần kinh cảm giác

Trong điều kiện bình thường, thần kinh cảm giác có chức năng tiếp nhận và dẫn truyền các kích thích từ bàn chân về hệ thần kinh trung ương, bao gồm cảm giác đau, nóng, lạnh, rung, sờ chạm và áp lực [6]. Nhờ các tín hiệu này, cơ thể có thể nhận biết những tác động bất thường từ môi trường và tạo ra phản xạ bảo vệ, chẳng hạn như rút chân khi dẫm phải vật sắc nhọn hoặc thay đổi tư thế khi một vùng bàn chân chịu áp lực quá lâu. Đây là cơ chế quan trọng giúp bảo vệ bàn chân khỏi các tổn thương cơ học và nhiệt.

Các nhánh thần kinh quan trọng phụ trách cảm giác nông (đau, nhiệt, chạm) vùng này bao gồm:

Thần kinh mác sâu: Đi từ mặt trước cẳng chân xuống mu bàn chân. Chi phối cảm giác cho khoảng gian ngón I–II (khe giữa ngón cái và ngón hai), một vùng cảm giác rất nhỏ nhưng có giá trị trong khám thần kinh. Đồng thời chi phối vận động một số cơ duỗi ở bàn chân.

Thần kinh gan chân trong: Là nhánh của thần kinh chày, chạy dọc phía trong gan bàn chân. Chi phối cảm giác cho 2/3 trong gan bàn chân, bao gồm: Ngón cái, ngón II, ngón III, nửa trong ngón IV. Đây là dây thần kinh tương tự thần kinh giữa (Median nerve) của bàn tay về mặt chức năng.

Thần kinh gan chân ngoài: Là nhánh của thần kinh chày, chạy dọc phía ngoài gan bàn chân. Chi phối cảm giác cho 1/3 ngoài gan bàn chân và ngón V cùng nửa ngoài ngón IV. Ngoài ra còn chi phối nhiều cơ nhỏ ở gan chân

Ở người bệnh đái tháo đường, tăng đường huyết kéo dài làm tổn thương các sợi thần kinh cảm giác, khiến khả năng dẫn truyền tín hiệu từ bàn chân đến não bị suy giảm. Ban đầu, người bệnh có thể xuất hiện các triệu chứng như tê bì, châm chích, bỏng rát hoặc đau kiểu điện giật, đặc biệt vào ban đêm. Khi tổn thương tiến triển nặng hơn, các triệu chứng này dần giảm đi và được thay thế bằng giảm hoặc mất cảm giác đau, nóng, lạnh, rung và áp lực, hay còn gọi là mất cảm giác bảo vệ (loss of protective sensation – LOPS).

Mất cảm giác bảo vệ là một trong những yếu tố quan trọng nhất dẫn đến loét bàn chân đái tháo đường [5,9]. Do không còn cảm nhận được đau, người bệnh thường không phát hiện các chấn thương nhỏ trong sinh hoạt hằng ngày như dẫm phải đinh hoặc vật sắc nhọn, bỏng do nước nóng, cọ xát từ giày dép không phù hợp hoặc dị vật trong giày. Mặc dù các tổn thương này vẫn tiếp tục chịu áp lực trong quá trình đứng và đi lại, người bệnh không có phản xạ giảm tải hoặc xử trí kịp thời vì không cảm thấy đau

Theo thời gian, các tổn thương nhỏ ngày càng lan rộng và ăn sâu vào các lớp mô dưới da. Trên nền tăng đường huyết, khả năng liền vết thương bị suy giảm và nguy cơ nhiễm trùng tăng cao, khiến các tổn thương này dễ tiến triển thành loét bàn chân đái tháo đường. Do đó, nhiều người bệnh chỉ phát hiện khi vết loét đã sâu, có nhiễm trùng hoặc lan đến gân, khớp và xương.

Như vậy, tổn thương thần kinh cảm giác không trực tiếp gây loét mà làm mất cơ chế cảnh báo tự nhiên của cơ thể, khiến người bệnh không nhận biết và không bảo vệ bàn chân trước các chấn thương. Đây là một trong những cơ chế bệnh sinh quan trọng nhất góp phần hình thành và tiến triển của loét bàn chân đái tháo đường.

3.2. Tổn thương thần kinh vận động

Trong điều kiện bình thường, thần kinh vận động có chức năng dẫn truyền xung động từ hệ thần kinh trung ương đến các cơ vân, giúp cơ thực hiện các động tác theo ý muốn. Thần kinh vận động của bàn chân chủ yếu là các nhánh của thần kinh chày (thần kinh gan chân trong và thần kinh gan chân ngoài), cùng với một phần của thần kinh mác sâu. Các dây thần kinh này chi phối hoạt động của các cơ nội tại bàn chân, giúp duy trì sự cân bằng giữa các nhóm cơ, giữ vững vòm bàn chân và phân bố đều áp lực khi đứng và đi lại [7]. Ở người bệnh đái tháo đường, tăng đường huyết kéo dài gây tổn thương các dây thần kinh vận động, làm giảm khả năng dẫn truyền xung thần kinh đến các cơ nội tại của bàn chân. Theo thời gian, các cơ này dần teo nhỏ và suy yếu, trong khi các cơ ngoại tại ở cẳng chân ít bị ảnh hưởng hơn. Sự mất cân bằng giữa các nhóm cơ làm thay đổi lực tác động lên xương và khớp, dẫn đến biến dạng bàn chân.

Các biến dạng thường gặp bao gồm ngón chân vuốt, ngón chân búa, lồi đầu xương bàn và trong những trường hợp nặng có thể xuất hiện bàn chân Charcot. Những biến dạng này làm thay đổi cách bàn chân tiếp xúc với mặt đất, khiến áp lực không còn được phân bố đồng đều mà tập trung vào các điểm chịu lực như đầu các xương bàn, gan bàn chân và gót chân.

Dưới tác động của áp lực cơ học lặp đi lặp lại trong quá trình đứng và đi lại, lớp sừng của da dày lên để bảo vệ mô bên dưới, hình thành chai chân. Tuy nhiên, lớp chai dày lại làm tăng áp lực lên các mô mềm bên dưới, gây tổn thương mô, xuất huyết dưới da và hình thành các vết nứt. Nếu tình trạng này kéo dài mà không được phát hiện và xử trí kịp thời, các vết nứt sẽ trở thành cửa ngõ cho vi khuẩn xâm nhập, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và tiến triển thành loét bàn chân đái tháo đường.

Như vậy, tổn thương thần kinh vận động không trực tiếp gây loét, mà thông qua việc làm suy yếu các cơ nội tại và gây biến dạng bàn chân, tạo ra các điểm tỳ đè bất thường. Đây là yếu tố cơ học quan trọng làm tăng nguy cơ hình thành chai chân, nứt da và cuối cùng là loét bàn chân ở người bệnh đái tháo đường [6,9].

3.3. Tổn thương thần kinh tự chủ

Hệ thần kinh tự chủ chi phối nhiều chức năng của bàn chân, bao gồm hoạt động của tuyến mồ hôi, điều hòa trương lực mạch máu, lưu lượng máu da và duy trì tính toàn vẹn của hàng rào bảo vệ da. Khi các sợi thần kinh tự chủ bị tổn thương do tăng đường huyết kéo dài, các chức năng này bị rối loạn, làm gia tăng nguy cơ hình thành loét bàn chân.

Một trong những hậu quả sớm và điển hình của tổn thương thần kinh tự chủ là giảm hoặc mất tiết mồ hôi. Tình trạng này xảy ra do các sợi thần kinh giao cảm chi phối tuyến mồ hôi bị thoái hóa, khiến lượng mồ hôi tiết ra giảm đáng kể. Da bàn chân trở nên khô, thô ráp, mất tính đàn hồi và dễ bong vảy, đặc biệt ở vùng gót chân và các điểm chịu áp lực [4]. Khi da mất đi độ ẩm tự nhiên, các lớp biểu bì dễ xuất hiện các vết nứt nhỏ, tạo điều kiện cho vi khuẩn và nấm xâm nhập vào các lớp mô sâu.

Ngoài ảnh hưởng đến tuyến mồ hôi, tổn thương thần kinh tự chủ còn làm rối loạn điều hòa lưu lượng máu tại da thông qua mất khả năng kiểm soát sự co giãn của các tiểu động mạch và các cầu nối động – tĩnh mạch. Ban đầu, sự giãn mạch kéo dài có thể làm bàn chân ấm và đỏ hơn bình thường do tăng lưu lượng máu qua các cầu nối động – tĩnh mạch. Tuy nhiên, phần lớn lượng máu này không đi qua hệ mao mạch dinh dưỡng, dẫn đến hiện tượng giảm tưới máu hiệu quả tại mô. Hậu quả là các tế bào da và mô dưới da không được cung cấp đầy đủ oxy và chất dinh dưỡng cần thiết cho quá trình sửa chữa tổn thương.

Sự kết hợp giữa da khô, nứt nẻ và giảm nuôi dưỡng mô làm suy giảm khả năng lành vết thương của bàn chân. Những tổn thương rất nhỏ do ma sát với giày dép, đi chân đất hoặc cắt móng không đúng cách có thể tồn tại kéo dài và tiến triển thành vết loét. Đồng thời, hàng rào bảo vệ da bị phá vỡ tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn xâm nhập, dẫn đến nhiễm trùng mô mềm, áp xe hoặc viêm xương. Khi kết hợp với bệnh động mạch ngoại biên và tình trạng mất cảm giác bảo vệ, nguy cơ loét bàn chân, hoại tử và cắt cụt chi tăng lên đáng kể [8].

4/ Bệnh lý mạch máu

Không giống bệnh lý thần kinh làm tăng nguy cơ hình thành vết loét, bệnh lý mạch máu chủ yếu làm các tổn thương khó hồi phục, dễ nhiễm trùng và nhanh chóng tiến triển nặng hơn. Khi lượng máu nuôi mô không đáp ứng đủ nhu cầu chuyển hóa, quá trình lành vết thương bị đình trệ, làm tăng nguy cơ hoại tử và cắt cụt chi. Bệnh lý mạch máu trong đái tháo đường bao gồm tổn thương vi mạch và bệnh lý mạch máu lớn, trong đó mỗi loại có cơ chế và ảnh hưởng khác nhau đến sự tiến triển của loét bàn chân.

4.1. Bệnh lý vi mạch

Bệnh lý vi mạch là tình trạng tổn thương các mao mạch và tiểu động mạch có nhiệm vụ cung cấp oxy và chất dinh dưỡng trực tiếp cho da, mô dưới da và các tế bào tại bàn chân. Dưới tác động của tăng đường huyết kéo dài, thành mao mạch dày lên, tính thấm thành mạch thay đổi và chức năng của tế bào nội mô bị suy giảm. Những biến đổi này làm giảm hiệu quả trao đổi oxy và các chất dinh dưỡng giữa máu với mô, mặc dù dòng máu vẫn có thể lưu thông.

Khi nguồn cung cấp oxy và chất dinh dưỡng bị hạn chế, các tế bào tại vị trí tổn thương không nhận đủ năng lượng để thực hiện quá trình tăng sinh và tái tạo mô. Hoạt động của nguyên bào sợi giảm, quá trình tổng hợp collagen bị hạn chế và sự hình thành mô hạt diễn ra chậm hơn bình thường [7]. Đồng thời, chức năng của các tế bào miễn dịch như bạch cầu trung tính và đại thực bào cũng bị ảnh hưởng, làm giảm khả năng loại bỏ vi khuẩn và mô hoại tử tại vết thương.

Ngoài ra, bệnh lý vi mạch còn làm giảm khả năng hình thành các mạch máu mới, vốn là bước quan trọng trong quá trình liền vết thương. Do đó, các tổn thương nhỏ ở bàn chân khó hồi phục hoàn toàn, kéo dài thời gian lành vết thương và tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn phát triển. Mặc dù bệnh lý vi mạch hiếm khi là nguyên nhân duy nhất gây loét, nhưng nó đóng vai trò quan trọng trong việc làm chậm quá trình hồi phục và thúc đẩy sự tiến triển của vết loét.

4.2. Bệnh lý mạch máu lớn

Bệnh lý mạch máu lớn ở người bệnh đái tháo đường chủ yếu biểu hiện dưới dạng bệnh động mạch ngoại biên (PAD) do quá trình xơ vữa động mạch. Tình trạng tăng đường huyết kéo dài cùng với các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và hút thuốc lá thúc đẩy sự hình thành các mảng xơ vữa trong lòng động mạch. Các mảng xơ vữa này làm hẹp hoặc tắc các động mạch nuôi chi dưới, đặc biệt là các động mạch vùng cẳng chân và bàn chân.

Khi lòng mạch bị hẹp, lượng máu đến bàn chân giảm đáng kể, dẫn đến thiếu máu cục bộ. Tình trạng thiếu máu làm giảm cung cấp oxy và các chất dinh dưỡng cần thiết cho mô, khiến các tế bào không đủ năng lượng để duy trì hoạt động bình thường và sửa chữa tổn thương [6]. Trên lâm sàng, người bệnh có thể xuất hiện các biểu hiện như đau cách hồi, đau khi nghỉ, bàn chân lạnh, mạch mu chân yếu hoặc mất và thời gian liền vết thương kéo dài.

Nếu tình trạng thiếu máu kéo dài không được cải thiện, các tế bào sẽ bị tổn thương không hồi phục và tiến triển thành hoại tử mô. Hoại tử không chỉ làm vết loét lan rộng và sâu hơn mà còn tạo môi trường thuận lợi cho nhiễm trùng phát triển [9]. Khi thiếu máu cục bộ kết hợp với nhiễm trùng, nguy cơ cắt cụt chi tăng lên đáng kể. Đây là một trong những nguyên nhân hàng đầu dẫn đến cắt cụt chi không do chấn thương ở người bệnh đái tháo đường.

5/ Kết luận

Tóm lại, loét bàn chân đái tháo đường là hậu quả của sự phối hợp giữa tăng đường huyết kéo dài, bệnh lý thần kinh ngoại biên và bệnh lý mạch máu. Tăng đường huyết làm suy giảm khả năng bảo vệ và phục hồi của cơ thể; bệnh lý thần kinh khiến người bệnh mất cảm giác, bàn chân dễ bị biến dạng và tổn thương; trong khi bệnh lý mạch máu làm giảm lượng máu, oxy và chất dinh dưỡng đến nuôi mô. Dưới tác động của áp lực khi đứng và đi lại, những tổn thương nhỏ dần phát triển thành loét. Khi vết loét đã xuất hiện, tình trạng tăng đường huyết, giảm tưới máu và suy giảm miễn dịch tiếp tục tạo điều kiện cho nhiễm trùng phát triển, khiến vết thương khó lành, dễ hoại tử và có nguy cơ phải cắt cụt chi nếu không được điều trị kịp thời.

——————————————

Nguồn tài liệu tham khảo:

1/ American Diabetes Association Professional Practice Committee. (2025). 12. Retinopathy, neuropathy, and foot care: Standards of Care in Diabetes—2025. Diabetes Care, 48(Suppl. 1), S252–S265.

2/ Schaper, N. C., van Netten, J. J., Apelqvist, J., Bus, S. A., Hinchliffe, R. J., & Lipsky, B. A. (2024). Practical guidelines on the prevention and management of diabetes-related foot disease (IWGDF Guidelines 2023 update). Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 40(Suppl. 1), e3657.

3/ Bộ môn Nội tổng hợp, Trường Đại học Y Hà Nội. (2023). Bệnh học Nội khoa (Tập 1). Nhà xuất bản Y học.

4/ Bộ Y tế. (2023). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị loét bàn chân do đái tháo đường (Ban hành kèm theo Quyết định số 1530/QĐ-BYT ngày 24/03/2023). Hà Nội: Bộ Y tế.

5/ Armstrong, D. G., Boulton, A. J. M., & Bus, S. A. (2017). Diabetic foot ulcers and their recurrence. The New England Journal of Medicine, 376(24), 2367–2375.

6/ Jameson, J. L., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Loscalzo, J. (2022). Harrison’s Principles of Internal Medicine (21st ed.). McGraw-Hill.

7/ Schaper, N. C., van Netten, J. J., Apelqvist, J., Bus, S. A., Hinchliffe, R. J., & Lipsky, B. A. (2024). Practical guidelines on the prevention and management of diabetes-related foot disease (IWGDF Guidelines 2023 update). Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 40(Suppl. 1), e3657.

8/ Hội Nội tiết và Đái tháo đường Việt Nam. (2023). Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị đái tháo đường típ 2 năm 2023. Hà Nội: Nhà xuất bản Y học.

9/ Jameson, J. L., Fauci, A. S., Kasper, D. L., Hauser, S. L., Longo, D. L., & Loscalzo, J. (2022). Harrison’s Principles of Internal Medicine (21st ed.). McGraw-Hill.