[COVID-19] Đánh giá hiệu quả vaccine

Một con số quan trọng nhứt và cũng đắt tiền nhứt là hiệu quả vaccine (thuật ngữ tiếng Anh là “Vaccine Efficacy” hay VE). Không có con số đó thì rất khó đánh giá được các vaccine của Mĩ, Anh, Úc, Nga, v.v. Xin chia sẻ cùng các bạn cách ước tính VE trong thực tế để biết tại sao giới khoa học hoài nghi tuyên bố của Nga.

Như đề cập trước đây, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III (sẽ viết tắt là RCT) là phương pháp vàng để đánh giá hiệu quả vaccine (VE). Nghiên cứu RCT về khái niệm thì rất đơn giản, nhưng thực hành thì vô cùng khó khăn. Không những khó khăn mà còn rất ư tốn kém, vì đòi hỏi một ê-kíp nghiên cứu qui mô và số lượng tình nguyện viên rất lớn. Lớn như thế nào? Nghiên cứu về vaccine của công ti Moderna và NIH (Mĩ) cần phải tuyển đến 30,000 tình nguyện viên [1], những người không bị nhiễm virus Vũ Hán. Họ phải được theo dõi từ nay đến năm 2022 để có một con số quan trọng: VE.

Thử nghiệm RCT giai đoạn III thường được thiết kế theo mô hình đối chứng ngẫu nhiên. Đối chứng ở đây có nghĩa là tình nguyện viên (sau khi đáp ứng các tiêu chuẩn chọn và loại trừ) sẽ được chia thành 2 nhóm: nhóm được tiêm vaccine thử nghiệm, và nhóm chứng. Nhóm chứng có thể là tiêm “vaccine giả” hay một vaccine hiện hành. Cả tình nguyện viên và nhà nghiên cứu không biết mình thuộc nhóm được tiêm vaccine thật hay vaccine chứng. Có thể xem hình minh hoạ để biết thêm chi tiết.

Chẳng hạn như công trình thử nghiệm của Moderna/NIH [2], họ chia tình nguyện viên thành 2 nhóm. Nhóm 1 (khoảng 15,000 người) được tiêm vaccine mRNA-1273, còn nhóm chứng (khoảng 15,000 người) thì chỉ là giả dược (sodium chloride).

“Ngẫu nhiên” ở đây có nghĩa là việc chia nhóm phải hoàn toàn ngẫu nhiên. Thường, nhà nghiên cứu phải dùng một chương trình thống kê để phân nhóm tình nguyện viên nhằm đảm bảo hai nhóm có xác suất được chọn như nhau. Điều này cũng có nghĩa là tình nguyện viên của nhóm vaccine thật và nhóm chứng có những đặc điểm về bệnh lí, độ tuổi, giới tính, v.v. giống nhau. (Sự kì diệu của ngẫu nhiên hoá là ở đó).

Khi hai nhóm có những đặc điểm lâm sàng giống nhau, thì sự khác biệt về kết quả sau khi can thiệp là phải do vaccine, chớ không thể nào do yếu tố khác. Như vậy, mô hình RCT giúp cho nhà nghiên cứu có thể phát biểu về một mối liên hệ nhân quả. Các nghiên cứu không can thiệp và không có nhóm chứng không thể cho phép nhà nghiên cứu phát biểu về mối liên hệ nhân quả.

Câu hỏi đặt ra là lấy gì để đánh giá hiệu quả của một vaccine? Câu trả lời đơn giản là phải dựa vào một chỉ số lâm sàng. Trong trường hợp vaccine phòng ngừa dịch Vũ Hán, chỉ số đó là tỉ lệ người bị nhiễm trong thời gian theo dõi. Chẳng hạn như công trình nghiên cứu của Moderna/NIH, họ theo dõi các tình nguyện viên (15,000 người trong nhóm vaccine và 15,000 người trong nhóm chứng) trong vòng 2 năm để ghi nhận số ca bị nhiễm trong mỗi nhóm. Gọi p1 là tỉ lệ bị nhiễm trong nhóm vaccine, và p2 là tỉ lệ nhiễm trong nhóm chứng, thì hệ số hiệu quả VE được tính như sau:

VE = 1 – (p1 / p2)

Có 3 tình huống xảy ra:

• Nếu p1 < p2 thì vaccine có thể có hiệu quả, vì tỉ lệ nhiễm trong nhóm vaccine thấp hơn nhóm chứng, VE > 0.

• Nếu p1 = p2, thì VE = 0, tức là vaccine không có hiệu quả;

• Nếu p1 > p2 hay VE < 0, thì vaccine có hại vì tỉ lệ nhiễm trong nhóm vaccine cao hơn nhóm chứng;

Chẳng hạn như nếu tỉ lệ nhiễm trong nhóm vaccine là p1 = 0.010 (tức 1%), và trong nhóm chứng là p2 = 0.015 (tức 1.5%), thì VE = 1 / (0.01 / 0.015) = 0.33. Nói cách khác, vaccine giảm nguy cơ nhiễm 33%.

Chúng ta kì vọng vaccine phải có VE cỡ 60% trở lên. Thế nhưng trong quá khứ, các vaccine chống cảm cúm do H1N1 hay H3N1 thường có VE trung bình chừng 33% [3].

Ở trên, tôi nói rằng khi p1 < p2 hay (tỉ lệ nhiễm ở nhóm vaccine thấp hơn nhóm chứng) có thể là chứng cớ về hiệu quả của vaccine. Chỉ là “có thể” thôi, bởi vì có thể kết quả chúng ta quan sát chỉ là do … may mắn, chớ chưa chắc do hiệu quả thật của vaccine. Chẳng hạn như nếu chúng ta thử nghiệm trên 50 người (25 người mỗi nhóm) và thấy p1 < p2, chúng ta không thể nói vaccine có hiệu quả, vì đó có thể là “hên” thôi.

Nếu chúng ta làm nhiều, rất nhiều RCT như vậy thì chắc chắc p1 và p2 sẽ khác nhau giữa các nghiên cứu. Do đó, câu hỏi đặt ra là bao nhiêu nghiên cứu cho ra kết quả p1 < p2? Nếu trên 95% nghiên cứu đều cho ra kết quả p1 < p2 thì chúng ta mới an tâm.

Câu trả lời cho câu hỏi trên là khái niệm “ý nghĩa thống kê” hay “statistical significance”. Thước đo chánh của ý nghĩa thống kê là trị số P. Do đó, “Có ý nghĩa thống kê” ở đây tạm hiểu là trị số P phải thấp hơn 0.05, hay tốt hơn nữa là thấp hơn 0.005. Trị số P càng thấp giúp chúng ta loại trừ khả năng là sự khác biệt giữa 2 nhóm là do ngẫu nhiên.

Để có trị số P có ý nghĩa thống kê thì số cỡ mẫu phải đủ. Nếu nghiên cứu với cỡ mẫu quá thấp thì sự khác biệt giữa p1 và p2 có thể không có ý nghĩa thống kê. Mà, nếu kết quả không có ý nghĩa thống kê thì không thể phát biểu gì về hiệu quả của vaccine. Đó chính là lí do tại sao nghiên cứu thử nghiệm ở giai đoạn III đòi hỏi số tình nguyện viên phải nhiều để có chứng cớ khoa học mang tính thuyết phục cao.

Xin đưa ra một ví dụ về cỡ mẫu như sau. Nếu giả định rằng tỉ lệ nhiễm virus của nhóm chứng là 4%, và nhóm được tiêm vaccine là 2%, và chúng ta cần trị số P = 0.005, thì chúng ta cần phải tuyển khoảng 4100 tình nguyện viên (2050 cho mỗi nhóm). Với 4100 người, chúng ta sẽ có xác suất 80% quan sát được hiệu quả VE = 50%.

Nhưng nếu chúng ta nghĩ rằng hiệu quả là VE = 25% (với giả định p1 = 3% và p2 = 4%), thì nghiên cứu cần phải tuyển chừng 18400 người để quan sát được hiệu quả của vaccine. Nếu chi phí trung bình cho mỗi tình nguyện viên là 500 USD, thì một nghiên cứu như thế cần một ngân sách 9.2 triệu USD. Trong thực tế, chi phí cho mỗi tình nguyện viên cao hơn con số 500 USD rất nhiều.

Hiệu quả kinh tế

Thế mới thấy làm nghiên cứu cho ra 1 con số VE tốn rất nhiều tiền. Nói đến tiền bạc, thì giới kinh tế sẽ vào tính toán nữa. Bởi vì VE chỉ nói lên hiệu quả lâm sàng, chớ không phản ảnh hiệu quả kinh tế. Giới kinh tế sẽ đặt câu hỏi: VE phải cỡ nào thì mới có hiệu quả kinh tế? Nếu (ví dụ) tiêu ra hàng trăm triệu USD để tiêm vaccine cho hàng triệu người mà chỉ giảm (ví dụ) 20% số ca nhiễm thì có xứng ‘đồng tiền bát gạo’? Câu hỏi đó để cho giới kinh tế trả lời sau khi đã có vaccine và biết VE bao nhiêu.

Những tính toán rất thực tế và đơn giản trên đây cho thấy thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III là rất khó khăn. Khó khăn vì đòi hỏi số lượng tình nguyện viên rất lớn, và phải theo dõi cả 2-3 năm trời. Thử nghiệm vaccine chỉ trên vài chục người, thậm chí vài trăm người, rất khó cho ra kết quả thuyết phục. Cho đến nay, chúng ta vẫn chưa biết VE cho vaccine phòng chống dịch Vũ Hán là bao nhiêu.

________

[1] https://www.nih.gov/news-events/news-releases/phase-3-clinical-trial-investigational-vaccine-covid-19-begins

[2] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04470427

[3] https://www.thelancet.com/pdfs/journals/laninf/PIIS1473-3099(16)00129-8.pdf

Ghi chú hình: Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III thường phải tuyển N tình nguyện viên. Họ sẽ được chia nhóm ngẫu nhiên: nhóm vaccine có N1 người, và nhóm chứng có N2 người (N1 + N2 = N). Mỗi cá nhân sẽ được theo dõi 1-3 năm để ghi nhận số ca bị nhiễm. Gọi số ca nhiễm trong nhóm vaccine là a, và trong nhóm chứng là c. Hệ số hiệu quả vaccine hay VE được định nghĩa là VE = 1 – (a/N1) / (c/N2).