Thuốc chống sốt rét và Virus Vũ Hán: Vấn đề đánh giá các chứng cứ khoa học

BS. NGUYỄN TUẤN

==========

Cái lí do khoa học đằng sau ý tưởng dùng thuốc chống sốt rét (như hydroxychloroquine) điều trị bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán có liên quan đến thụ thể ACE2. Nhưng lí thuyết là một chuyện, thực tế thí nghiệm lâm sàng là một chuyện khác. Cho dù báo chí viết rằng Pháp đã điều trị thành công cho 5 bệnh nhân [1], nhưng chúng ta vẫn phải đánh giá bằng chứng cho kĩ. Cái note này chia sẻ vài kĩ năng đánh giá thông tin khoa học cho các bạn nào quan tâm.

𝐓𝐡𝐢́ 𝐧𝐠𝐡𝐢𝐞̣̂𝐦 𝐭𝐫𝐞̂𝐧 𝐭𝐞̂́ 𝐛𝐚̀𝐨

Ngược dòng thời gian, thuốc chống sốt rét được phát triển vào khoảng 80 năm trước. Thuốc chloroquine (một chất chiết xuất từ aminoquinolone) đã được bào chế từ thập niên 1940s cho điều trị sốt rét, và FDA phê chuẩn vào năm 1949. Đến nay, một số nhà khoa học có ý tưởng dùng nó cho việc điều trị bệnh nhân bị nhiễm virus Vũ Hán (SARS-cov-2). Ý tưởng này xuất phát từ một nghiên cứu công bố trên Tập san J Virology năm 2005 (15 năm trước) cho thấy thuốc có thể ngăn chận sự lây lan của virus khi dịch SARS còn hoành hành [2]. Nhưng nghiên cứu này chỉ thực hiện trên dòng tế bào, chớ không phải trên bệnh nhân. Mà, nghiên cứu trên tế bào thì không có giá trị khoa học cao theo nguyên lí của y học thực chứng.

Tại sao thuốc chloroquine nằm trong radar chú ý của giới khoa học khi nghĩ đến dịch virus Vũ Hán lần này? Chúng ta biết rằng virus như virus Vũ Hán xâm nhập tế bào con người qua thụ thể ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2). Khi virus cắm cái sừng của chúng vào thụ thể ACE2, chúng gia tăng nồng độ acid, làm thay đổi cơ cấu của ACE2 và thế là chúng vào được bên trong tế bào. (Nói nôm na cho dễ hiểu là cái sừng của chúng có chức năng bẻ khóa để vào tế bào). Thuốc chống sốt rét chloroquine có chức năng tăng pH, và do đó có thể vô hiệu hóa khả năng ‘bẻ khóa’ của virus. Đó là lí thuyết, nhưng có chứng cớ thí nghiệm, cho SARS-Cov-1, tức virus gây dịch SARS của gần 20 năm trước.

𝐓𝐡𝐢́ 𝐧𝐠𝐡𝐢𝐞̣̂𝐦 𝐭𝐫𝐞̂𝐧 𝐧𝐠𝐮̛𝐨̛̀𝐢

Câu hỏi quan trọng hơn là thuốc có thể sử dụng cho điều trị bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán? Tháng 2 năm nay, một nhóm khoa học về virus học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học China thử nghiệm chloroquine trên dòng tế bào virus Vũ Hán. Kết quả sơ khởi cho thấy thuốc cũng có thể ức chế sự lây lan của virus trên dòng tế bào con người [3]. Nhưng nếu đọc kĩ kết quả nghiên cứu của họ, nhứt là biểu đồ 3, sẽ thấy hiệu quả không cao.

Nhưng trong lúc ‘dầu sôi lửa bỏng’, không ai đòi hỏi phải có chứng cớ tuyệt đối. Thế là vài nhóm bác sĩ bên Nam Hàn và Pháp thử thuốc trên bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán, và họ báo cáo rằng có thể có hiệu quả trên vài bệnh nhân. Từ đó, FDA phê chuẩn cho các nhà nghiên cứu thực hiện một nghiên cứu RCT lớn. Nhưng chúng ta phải chờ một thời gian để biết thuốc có hiệu quả ra sao.

Còn thí nghiệm lâm sàng mà nhóm bác sĩ bên Pháp làm và đã báo cáo thì chưa đủ chứng cớ để nói rằng thuốc chống sốt rét (cụ thể là hydroxychloroquine và azithromycin) có hiệu quả chống virus Vũ Hán. Xin nhấn mạnh rằng tôi nói là ‘chưa đủ’, chớ không nói là ‘không có’ chứng cớ.

Tôi giải thích câu đó qua cái note trên trang blog cá nhân [5] và cái note tiếng Việt hôm kia [6]. Một cách ngắn gọn, nghiên cứu đó [của nhóm Pháp] được thiết kế không theo mô hình RCT (randomized controlled trial), số bệnh nhân không đủ, đo lường chưa đạt, và phân tích dữ liệu có vấn đề. Từ đó, kết luận của họ cũng có vấn đề. Có nhóm bên Anh đánh giá bài báo đó chi tiết hơn tôi ở đây, nếu các bạn muốn đọc và học [7].

𝐓𝐢𝐧 𝐚𝐢?

Đến đây thì các bạn sẽ hỏi trong môi trường có quá nhiều thông tin về dịch Vũ Hán như hiện nay, các bạn tin ai? Tôi khuyên các bạn là … không tin ai cả, kể cả người viết cái note này. Các bạn không nên đặt niềm tin vô điều kiện vào các chuyên gia, bất kể họ là ai. Các bạn hãy tin vào khoa học.

Chuyên gia rất quan trọng, nhưng ý kiến của họ thường bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố. Những yếu tố như trình độ hiểu biết, như cảm tính, như lợi ích cá nhân, v.v. đều ảnh hưởng đến cách nhìn một vấn đề. Một bác sĩ được đào tạo 6 năm ra thì không thể nào biết hết được các vấn đề về khoa học, bởi vì họ học cái gì cũng chung chung trên bề mặt mà thôi. Một nhà khoa học sau 6 năm ra trường với cái bằng PhD cũng chỉ mới là ‘người thợ’ về một khía cạnh, chớ chưa thể xem là ‘thầy’. Ngay cả khi đạt ngôi vị ‘thầy’ thì cũng chưa đủ để hiểu biết hết ngỏ ngách của một vấn đề chuyên sâu. Lại có người nói Tổng thống Trump đã nói thì phải đúng, nhưng tôi sợ là tin như vậy là quá nguy hiểm.

Nhiều người còn có những xung đột lợi ích (như cố vấn cho kĩ nghệ dược chẳng hạn, hay quảng bá cho phòng mạch của mình, hay quảng bá cá nhân), nên ý kiến của họ có khi không khách quan. Do đó, trước một kết quả nghiên cứu, nhưng có người xem đó là ‘dương tính’, còn người khác cho là ‘âm tính’. Điều này nói lên rằng dù ý kiến chuyên gia quan trọng, nhưng người ta phải đặt nặng vào dữ liệu để đánh giá hiệu quả của một liệu pháp. Người Tây có câu ‘In God We Trust All Others Must Bring Data’ (nôm na hiểu là chỉ có tin vào Thuợng đế, còn tất cả các thứ khác phải có dữ liệu. Ý nghĩa đằng sau của câu nói là chỉ có tôn giáo mới có niềm tin, còn khoa học thì chỉ có dữ liệu chớ không có niềm tin).

Khoa học là phải có dữ liệu. Dữ liệu phải được thu thập một cách có hệ thống, hiểu theo nghĩa có thiết kế đúng theo chuẩn mực khoa học. Các chuẩn mực đó là đảm bảo tính khách quan (unbiased) của dữ liệu.

Nếu nói như báo Thanh Niên rằng nhóm bác sĩ bên Pháp đã điều trị thành công 5 bệnh nhân, thì chưa đủ để nói thuốc có hiệu quả. Thật ra, cho dù thành công trên vài chục bệnh nhân cũng vẫn chưa đủ, nếu không có so sánh với nhóm chứng. Ngay cả có nhóm chứng, nhưng nếu không có chia nhóm theo khoa học cũng không có độ tin cậy cao.

Nghiên cứu quan sát (của nhóm bên Pháp), vì không có ngẫu nhiên hóa trong việc chia nhóm bệnh nhân, cho nên kết quả có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố khác mà nhà nghiên cứu không kiểm soát được. Do đó, ví như như sự khác biệt giữa 5% trong nhóm điều trị và 10% trong nhóm không điều trị, chúng ta không thể nói sự khác biệt đó là do điều trị, vì có thể do yếu tố khác mà nhà nghiên cứu chưa nghĩ đến.

Có dữ liệu rồi, vấn đề kế đến là làm sao biến dữ liệu đó thành thông tin (data –> information). Không thể làm theo kiểu nhìn bằng mắt được, mà phải có phương pháp. Phương pháp là phải có lí thuyết khoa học đằng sau. Do đó, cái qui trình ‘chuyển hóa’ từ data sang information để nhiều người hiểu không hề dễ chút nào. Nhiều nhà nghiên cứu có thể biết thiết kế thí nghiệm, nhưng không biết phân tích nên họ làm sai và dẫn đến kết luận sai.

𝐂𝐚́𝐜𝐡 đ𝐚́𝐧𝐡 𝐠𝐢𝐚́ 𝐧𝐠𝐡𝐢𝐞̂𝐧 𝐜𝐮̛́𝐮 𝐤𝐡𝐨𝐚 𝐡𝐨̣𝐜

Khi đọc một bài báo khoa học, các bạn hãy đặt 3 câu hỏi ‘liên hoàn’:

• Tôi có thể tin vào kết luận của bài báo?

• Nếu tin, tôi sẽ thay đổi cách thực hành hiện nay?

• Nếu hành động, tôi sẽ đem lại lợi ích gì cho bệnh nhân?

Để trả lời câu hỏi 1, chúng ta phải xem xét đằng sau kết luận. Đằng sau đó là những chi tiết về công trình nghiên cứu như cách tuyển chọn bệnh nhân, cách điều trị, cách đo lường, cách phân tích, và cách diễn giải. Nhiều tác giả trình bày dữ liệu một đằng, nhưng diễn giải đằng khác. Nói theo ngôn ngữ bình dân là ‘treo đầu dê, bán thịt chó’. Đây là một lí do nữa: không quá tin vào chuyên gia.

Nếu người nào đó phát biểu bằng một loại ngôn ngữ mang tính khẳng định (kiểu yes/no), hay tự tin (theo kiểu ‘hãy tin tôi vì tôi biết’), thì các bạn có lí do để nghi ngờ. Nghi ngờ là vì trong khoa học, đặc biệt là y học, không có cái gì là chắc chắn cả. Ai dùng chữ ‘chứng minh’ là người đó chưa biết về hay chưa học hết về bản chất của khoa học.

Nếu người nào đó phát biểu kiểu ‘khơi khơi’ cũng đáng nghi ngờ. Nhiều bác sĩ tôi thấy họ phát biểu không giống bác sĩ chút nào, vì họ chỉ nói (ví dụ như) A có thể dùng để điều trị B (như nhiễm virus Vũ Hán), nhưng không nói tại sao và xuất phát từ chứng cớ nào. Bác sĩ bình thường thì làm sao có đủ chứng cớ để mà nói; họ cũng phải sử dụng hay dựa vào y văn. Nói chuyện mà không dựa vào y văn thì đó là ý kiến cá nhân, mà ý kiến cá nhân thì chỉ ghi nhận thôi, chớ không nên vội tin.

Câu hỏi thứ hai thì lại khó trả lời hơn. Một kết quả nghiên cứu, cho dù là trên ‘kinh thánh y khoa’ như NEJM vẫn chưa đủ lực để thay đổi thực hành. Bất cứ một phát hiện nào, một kết luận nào cũng cần phải tái lập. Tái lập có nghĩa là các nghiên cứu độc lập lặp lại kết quả nghiên cứu đó. Phải nhiều nghiên cứu độc lập có cùng kết quả mới đáng tin cậy. Cần nói thêm rằng khoảng 75% các bài báo khoa học được công bố trên các tập san là sai về thiết kế và phân tích. Do đó, đa số (95%) các phát hiện được báo cáo trên các tập san khoa học là sai hay không lặp lại được. Khoa học mà không lặp lại được thì chẳng khác gì lang băm hay thầy bói.

Câu hỏi thứ 3 thì liên quan đến thực tế hơn. Nếu bạn có lí do khoa học để tin vào kết luận của nghiên cứu, và nếu kết quả đó mang tính tái lập, thì vẫn còn phải đánh giá trên mỗi bệnh nhân. Những yếu tố cần đánh giá là bệnh nhân có phải nằm trong diện được mô tả trong công trình nghiên cứu, phải điều trị bao nhiêu người thì sẽ có kết quả tích cực cho 1 người, có ảnh hưởng phụ (adverse events), chi phí điều trị là bao nhiêu và bệnh nhân có tiền chi trả, v.v. Thỉnh thoảng các bạn đọc thấy một liệu pháp ‘hiện đại’ và có vẻ rất tốt cho ung thư (ví dụ) nhưng khi kiểm tra cái giá thì chừng 100,000 USD mỗi năm! Cái giá đó làm chùng tay nhiều bác sĩ.

Tôi mở đầu cái note này về hydroxychloroquine, nên tôi phải quay lại (kẻo các bạn nói tôi ‘đánh trống bỏ dùi’). Bỏ qua những ý kiến của chuyên gia, bất kể họ là Tây hay Ta, chúng ta thử đối chiếu với 3 câu hỏi trên. Tôi có tin vào kết luận của nghiên cứu? Tôi tin tác giả trình bày đúng những gì họ quan sát, nhưng vì khiếm khuyết trong thiết kế nghiên cứu và cách phân tích, tôi không tin vào kết luận của họ. Bởi vì câu hỏi đầu đã giải quyết, tôi không cần xem xét đến 2 câu hỏi sau. Hôm nay, JAMA có một bài báo chất vấn việc sử dụng hydroxychloroquine cho bệnh nhân nhiễm virus Vũ Hán, trong đó tác giả cảnh báo rằng thuốc có thể gây tác hại cho bệnh nhân [8]. Tác giả cũng khuyên nên chờ kết quả RCT rồi hãy quyết định.

Các bạn fbker và các bạn nhà báo hay có thói quen đọc nhanh, và đánh giá thông tin qua vị trí của người phát biểu. Hễ ai có chức danh cao cao là lập tức được các bạn cho là ‘khoa học’ hay đáng tin. Nhưng cách đánh giá đó rất dễ dẫn đến sai lầm, bởi vì khoa học tính nó độc lập với vị trí của một cá nhân. Hãy nhìn vào dữ liệu và chứng cớ khoa học trước khi nhìn vào một cá nhân!

===

[1] https://thanhnien.vn/…/phap-thu-nghiem-chua-covid-19-thanh-…

[2] https://virologyj.biomedcentral.com/…/10.1186/1743-422X-2-69

[3] https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0

[4] https://www.sciencedirect.com/…/artic…/pii/S0924857920300996

[5] https://www.nguyenvantuan.info/…/re-analysis-of-hydroxychlo…

[6] https://www.facebook.com/drnguyenvtuan/posts/923830491397602

[7] https://zenodo.org/record/3724167#.Xnp93ZMzZgg

[8] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763802