MỤC TIÊU BÀI GIẢNG

Sau khi học xong, sinh viên có khả năng:
1. Trình bày được sự tổng hợp của sIgA trong sữa mẹ
2. Trình bày được vai trò của sIgA và của lactoferrin có trong sữa mẹ

Sữa mẹ là một chất tiết đặc biệt của tình thương yêu không mưu cầu lợi ích của mẹ dành cho con.

Khi nuôi con bằng sữa mẹ, người mẹ ra sức bảo vệ đứa trẻ mà không mưu cầu bất cứ một lợi ích cá nhân
nào cho người mẹ.
Không những trong sữa mẹ có một nồng độ rất cao IgA, 10-100 lần nhiều hơn trong huyết tương, mà các kháng thể có trong sữa mẹ còn có một khả năng bảo vệ rất rộng, thể hiện đồng thời ký ức miễn dịch của người mẹ cũng như các nhiễm trùng không hề tác động đến tuyến vú. Các kháng thể được tiết ra trong sữa mẹ phản ánh sự hoạt hóa các mô lympho liên đới với niêm mạc (Mucosa- Associated Lymphoid Tissue)
(MALT) của mẹ trong đường ruột và đường hô hấp, là các tác nhân thường tấn công trẻ nhất trong những
ngày đầu khi trẻ vẫn còn đang trong quá trình thích nghi với môi trường ngoài tử cung. Có thể ví người mẹ như một nhà máy sản xuất kháng thể để cung cấp cho con khi đứa trẻ chưa thể tự sản xuất được khán  thể cho mình, đồng thời biết rõ nhu cầu miễn dịch
của con cần được bảo vệ khỏi tác nhân nào.
Ngoài 90% là IgA, trong sữa mẹ còn có sự hiện diện của IgG và IgM với nồng độ thấp hơn, và một số tác nhân bảo vệ khác. Nồng độ IgA trong sữa non ở người > 1 g/L. IgA, và được duy trì ở tốc độ sản xuất khoảng 0.5 g/ngày.

Hình 1: Biến thiên nồng độ IgA trong sữa mẹ
Trục hoành tinh theo đơn vị ngày hậu sản. Trục tung là nồng độ tinh bằng mg/mL của sIgA (đỏ) và của Lactoferrin (xanh).

IMMUNOGLOBULIN A

IgA trong sữa mẹ là sIgA (secretory Immunoglobulin A ).

Có 2 loại IgA là IgA huyết tương và IgA chế tiết.
IgA trong sữa mẹ chủ yếu là IgA chế tiết (secretory IgA – sIgA), là các IgA của biểu mô, được chế tiết từ biểu mô. sIgA gồm 2 thành tố liên kết với nhau bằng một chuỗi J (J chain) là polypeptid giàu cystein sản xuất từ tế bào biểu mô, và thành phần chế tiết biểu mô (secretory component). Nhờ đó, sIgA có cấu trúc cũng như tính năng khác hẳn các globulin miễn dịch khác.

Hình 2: sIgA
Sơ đồ cấu trúc của sIgA với chuỗi J và thành phần chế tiết

Nguyên liệu của sIgA được cung cấp từ tương bào, với kháng nguyên từ hệ thống MALT. Tế bào tuyến vú dùng nguyên liệu Ig từ tương bào để lắp ghép sIgA.
Giả thuyết về con đường “ruột-tuyến vú” giải thích sự hình thành IgA trong sữa mẹ là một lý thuyết được chấp nhận rộng rãi.
1. Các kháng nguyên trong đường ruột được được bắt bởi các mảng Peyer (Peyer patches), một trong các mô lympho liên đới với niêm mạc (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) (MALT) của mẹ trong đường ruột, và được vận chuyển đến các hạch lympho mạc treo. Tại hạch lympho mạc treo, chúng được bắt bởi các tế bào lympho B, có nguồn gốc từ nguyên bào lympho.

Hình 3: Con đường ruột-tuyến vú của IgA

Sơ đồ trên trình bày một cách khái quát con đường ruột tuyến vú.Hệ MALT đóng một vai trò quan trọng. Hình phải là cấu trúc một MALT.

2. Với sự hỗ trợ của các cytokins từ lympho T, các lympho B hoàn tất quá trình biệt hóa và thành tạo các tương bào (plasma cell) với khả năng sản xuất kháng thể đặc hiệu.

Hình 4: Tiến trình thành tạo tương bào, nguồn gốc của các IgA

3. Tương bào sẽ đến tuyến vú, để tại đó chúng tham gia vào tiến trình tổng hợp sIgA.
4. IgA từ tương bào, được gắn với thành phần chế tiết và được vận chuyển trong tế bào biểu mô để đi đến bề mặt biểu mô vú.
5. Khi đến biểu mô tuyến vú, các tương bào sẽ phóng thích các IgA được tổng hợp trước đó. Các dimer IgA được gắn kết với nhau bằng chuỗi J sẽ di chuyển về phía các tế bào biểu mô tuyến vú.
6. Trong tuyến vú, secretory component của IgA được sản sản xuất từ phức bộ Golgi và lưới nội sinh chất, sau đó được đưa ra ngoài để gắn vào phân tử dimeric của IgA. Phức bộ sIgA hoàn chỉnh sẽ được chuyển vào nội bào, và được vận chuyển bởi các nội thể (endosome) về phía bề mặt của biểu mô và được phóng thích ra ngoài.
7. IgA sẽ được vận chuyển xuyên tế bào để đưa vào lòng tuyến sữa.

Hình 5: sIgA tại tế bào tuyến vú
Sơ đồ lắp ghép và thành tạo sIgA tại tế bào biểu mô tuyến vú.
1. Lamina propia: màng đáy
2. Epethelium: biểu mô
3. Lumen: lòng nang sữa

Như vậy, bé bú mẹ sẽ nhận trực tiếp sIgA từ sữa mẹ. sIgA trong sữa mẹ là nguồn kháng thể quan trọng nhất, khoảng 80%, cho trẻ trong những tháng đầu đời.
sIgA trong đường tiêu hóa trẻ, một phần giữ nhiệm vụ bảo vệ niêm mạc trẻ khỏi các nhiễm trùng tiêu hóa.
Một mặt khác đi theo hệ thống vận chuyển gian bào để tham gia bảo vệ đường hô hấp của trẻ. IgA trong sữa mẹ còn có thể có nguồn gốc ngoài tuyến vú, được vận chuyển đến tuyến vú bằng con đường huyết tương.

sIgA hoạt động theo 3 cơ chế

1. Miễn dịch loại bỏ
2. Trung hòa nội tế bào
3. Tống xuất kháng nguyên

Miễn dịch loại bỏ

Cơ chế miễn dịch loại trừ là cơ chế chủ yếu. Trong cơ chế này, sIgA gắn với các vi sinh vật gây bệnh, và
ngăn cản thành công khả năng gắn của tác nhân gây bệnh vào tế bào biểu mô. Các phức bộ kháng nguyên
và kháng thể sẽ được đưa vào dịch niêm mạc và thải trừ ra ngoài. Như vậy cơ chế này là sự kết hợp hoàn
hảo của ngưng kết, bẫy chất nhầy và thải trừ nhung mao. sIgA còn có thể thông qua các cấu trúc carbo-
hydrate để găn kết với các phần tử gắn kết của vi sinh vật (lectin-like), và do đó, ngăn cản việc gắn kết
chúng vào các thụ thể tế bào.

Trung hòa nội tế bào

Cơ chế trung hòa nội tế bào là cơ chế xảy ra khi đã có sự xâm nhập vào tế bào của vi sinh vật. Trong cơ chế
này, kháng thể gắn kết với vi sinh vật và sau đó bắt giữ các vi sinh vật trong các tiểu thể bào tương, trước
khi tống xuất trọn phức bộ ra ngoài.
Kết hợp của nhiều cơ chế trên làm cho bảo vệ bằng sIgA trở nên cực kỳ hiệu quả với nhiều khuẩn đường
ruột khác nhau: Shigella, Salmonella, Campylobacter, Vibrio cholerae và Clostridium botulinum, cũng như với
nhiều ký sinh và nấm. sIgA có khả năng trung hòa trực tiếp enteroviruses, respiratory syncytial virus, rubella và rotavirus. Một vài nghiên cứu gần đây có đề cập đến vai trò của sIgA trên HIV, mở ra một hướng suy nghĩ mới cho nuôi con bằng sữa mẹ ở phụ nữ có huyết thanh HIV dương tính.

Hình 6: Các cơ chế tác dụng của sIgA

sIgA rất bền vững trong môi trường giàu protease.
Ngoài ra, sIgA còn có vai trò quan trọng trong điều hòa khuẩn hệ đường ruột ở sơ sinh, thông qua các cơ
chế đặc biệt. Khuẩn hệ đường ruột lành mạnh là một thành tố quan trọng để kích hoạt các tế bào miễn
dịch tại chỗ của đường ruột trẻ. Mối liên quan giữa bộ ba sIgA – tế bào biểu mô tiêu hóa – khuẩn hệ ruột đã được chứng minh.
Kết quả là các đáp ứng miễn dịch của trẻ với kháng nguyên được cải thiện rõ rệt.
Trẻ có thể nhận được miễn dịch thụ động qua sữa khi mẹ được tiêm phòng.
Một số luận điểm cho rằng tiêm vaccin cho mẹ có thể ảnh hưởng bất lợi, ức chế đáp ứng miễn dịch tự thân
của trẻ sau này. Vấn đề này vẫn còn đang là một tranh cãi lớn, tuy nhiên, có thể việc tiêm phòng ở mẹ có thể
mang lại lợi ích.
• Tiêm vaccin đa giá với phế cầu khuẩn có thể tạo sự hiện diện trong sữa non của IgA và IgG chuyên biệt.
• Tiêm vaccin phòng ho gà cho mẹ cũng mang lại được kết quả tương tự.

LACTOFERRIN

Lactoferrin là một protein gắn với sắt (iron-binding protein), tương tự như các protein vận chuyển khác.
Lactoferrin được tìm thấy trong các dịch tiết niêm mạc, đặc biệt trong sữa và sữa non.
Nồng độ của lactoferrin rất cao trong sữa mẹ. khoảng 600 mg/dL, và giảm dần đi trong thời gian sau đó, chỉ còn khoảng 180 mg/dL. Lactoferrin chiếm khoảng 10-15% tổng lượng protein của sữa mẹ. Thiếu dinh dưỡng của người mẹ khi mang thai ảnh hưởng mạnh đến khả năng sản xuất lactoferrin.
Lactoferrin được xem như một protein điều hòa miễn dịch.

Tác dụng kiềm trùng (bacteriostatic effect) của lactoferrin thể hiện trên một phổ rất rộng các vi sinh vật kể cả các khuẩn gram dương và gram âm hiếu khí và kỵ khí, virus, nấm và ký sinh.
Cơ chế của tác dụng của lactoferrin là tước bỏ sắt của các cấu trúc vi sinh vật. Cẩn thận khi cho trẻ dùng sắt khi bú mẹ.
Cơ chế của tác dụng của lactoferrin là tước bỏ sắt của các cấu trúc vi sinh vật, do ái lực với sắt của nó mạnh gấp 300 lần transferrin.
Cấu trúc phân tử của lactoferrin có chứa 2 vị trí gắn sắt (hình cầu đỏ). Lactoferrin của sữa người có đặc điểm là không bão hòa sắt, chỉ khoảng 40%. Lactoferrin sữa mẹ còn có mức độ bão hòa sắt kém hơn nữa, chỉ vào khoảng 10%, làm cho chúng trở nên háo sắt cực độ, luôn luôn tìm cách giành giật và bắt các ion Fe3+.
Đầu tận cùng N-terminal của lactoferrin, đặc biệt là 5 5 amino acids đầu tiên (1Gly-Arg-Arg-Arg-Arg5) (màu xanh) có điện tích dương (cation) cực lớn, cho phép bám chặt vào các cấu trúc có điện tích âm gồm
lysozyme, DNA, và các sản phẩm khác của vi khuẩn. Cấu trúc này rất quan trọng để đảm bảo chức năng
kiềm khuẩn và điều hòa miễn dịch của lactoferrin.

Hình 7: Cấu trúc của Lactoferrin
Lưu ý đầu cùng N-terminal và 2 vị trí ái lực mạnh với Fe3+

Bổ sung chất sắt cho mẹ không làm suy giảm hoạt lực của lactoferrin. Tuy nhiên, nếu đứa trẻ được nuôi bằng sữa mẹ có dùng sắt để điều trị vì một lý do nào đó thì lượng sắt bổ sung có thể làm mất khả năng bảo vệ của lactoferrin. Cơ chế bảo vệ này không có tác dụng với Helicobacter pylori, Neisseria, Treponema, Shigella spp.
Thêm vào đó, lactoferrin tác dụng trực tiếp trên bề mặt của vi khuẩn, gắn với các phân tử mang điện tích
(lipoteichoic acid) trên bề mặt của các vi khuẩn, làm trung hòa điện tích, tạo điều kiện cho các chất khác như lysozyme có điều kiện thực thi chức năng phá hủy màng tế bào vi khuẩn. Lactoferrin còn có thể làm thay đổi tính thấm màng tế bào của Candida albicans.
Lactoferrin gắn trực tiếp trên glycosamino glycans (GAGs) và do đó ngăn cản tiến trình gắn các virus
vào tế bào chủ của nhiều loại virus khác nhau như herpes simplex virus, HIV, adenovirus, CMV, hepa-
titis B virus.

Còn rất nhiều cơ chế bảo vệ khác nữa của lactoferrin đang được làm sáng tỏ.

TÀI LIỆU HỌC TẬP

Ruth A. Lawrence. Breastfeeding. A guide for the medical profession. 8th edition. Elsevier 2015.

Xem tất cả các bài TBL Sản khoa tại: https://ykhoa.org/category/khoa-hoc/khoa-hoc-lam-sang/tbl-san/