1. ĐỊNH NGHĨA

Ung thư bạch huyết thường dùng để mô tả các bản sao ác tính của tế bào trong các giai đoạn riêng biệt trong quá trình biệt hóa tế bào lympho bình thường.
Khi các biểu hiện của tủy xương và máu ngoại vi chiếm ưu thế trên lâm sàng, bệnh được xếp vào nhóm bệnh bạch cầu dòng lympho. Khi hạch bạch huyết và/hoặc các vị trí ngoài hạch khác của bệnh chiếm ưu thế, khối u được gọi là u lympho. Sự phân biệt giữa u lympho và bệnh bạch cầu đôi khi mờ nhạt; ví dụ, u lympho loại tế bào nhỏ và bạch cầu kinh thể lympho là các khối u cùng loại tế bào và được phân biệt tùy ý trên cơ sở số lượng tuyệt đối của tế bào lympho trong máu ngoại vi (>5 × 109 /L xác định bệnh bạch cầu).

2. PHÂN LOẠI

Trong lịch sử, các khối u lympho được chia thành các nhóm bệnh lý dựa trên các hội chứng lâm sàng—u lympho theo Rappaport, Kiel hoặc hệ thống Working Formulation; bạch cầu cấp theo hệ thống Pháp-Mỹ-Anh (FAB); bệnh Hodgkintheo phân loại Rye. U tủy nói chung không được phân dưới nhóm bằng các đặc điểm bệnh lý của các tế bào ung thư. Tổ chức Y tế
Thế giới (WHO) đã đề xuất một hệ thống phân loại thống nhất, tập hợp tất cả các loại ung thư bạch huyết và một khuôn khổ duy nhất. Mặc
dù hệ thống mới căn cứ vào định nghĩa các thể bệnh về mô học, bất thường về gen, kiểu hình miễn dịch và các đặc điểm lâm sàng, tổ chức
hệ thống dựa trên nguồn gốc tế bào (tế bào B và T) và giai đoạn trưởng thành (tiền thân và trưởng thành) của khối u, các đặc điểm có giá trị giới hạn cho các bác sỹ lâm sàng. Bảng 73-1 liệt kê danh sách các bệnh thực thể theo một giản đồ lâm sàng hữu ích hơn dựa trên các biểu hiện lâm sàng các lịch sử tự nhiên của bệnh.

 

3. TỶ LỆ MẮC

Tỷ lệ mắc u lympho ngày càng tăng. Gần 116,000 trường hợp được chẩn đoán vào năm 2012 ở Hoa Kỳ (Hình 73-1).

4. BỆNH NGUYÊN

Phần lớn ung thư bạch huyết chưa rõ nguyên nhân. Các tế bào ác tính đơn dòng và thường chứa nhiều bất thường về di truyền. Một số biến đổi di truyền đặc trưng cho các thực thể mô học đặc biệt: t(8;14) trong u lympho Burkitt, t(14;18) trong u lympho thể nang, t(11;14) trong u lympho tế bào vỏ, t(2;5) trong u lympho tế bào lớn không biệt hóa, chuyển vị hoặc đột biến liên quan bcl-6 trên 3q27 trong u lympho tế bào lớn lan tỏa và các loại khác. Trong hầu hết trường hợp, chuyển vị liên quan đến việc chèn một đoạn nhiễm sắc thể ở xa vào gen receptor kháng nguyên (hoặc globulin miễn dịch hoặc receptor tế bào T) trong quá trình tái sắp xếp đoạn gen hình thành các thụ thể.

Ba virus—Epstein-Barr virus (EBV), herpesvirus ở người 8 (HHV-8) (cả các loại virus herpes gia đình) và virus gây bạch cầu cấp dòng lympho T ở người type I (HTLV-I, một loại retrovirus)—gây nhiều loại u bạch huyết. EBV có quan hệ chặt chẽ với u lympho Burkitt châu Phi và u lympho gây biến chứng suy giảm miễn dịch (liên quan đến bệnh hoặc do thầy thuốc). EBV có mối liên hệ chưa rõ ràng với bệnh Hodgkin thể hỗn hợp tế bào và u lympho tâm mạch. HHV-8 gây ra các bệnh hiếm, u lympho trong khoang cơ thể, chủ yếu ở bệnh nhân AIDS. HTLV-I có liên quan tới bệnh bạch cầu tế bào T người lớn/u lympho. Virus và bệnh đều là đặc thù của vùng tây nam Nhật Bản và vùng Caribbe.

Nhiễm Helicobacter pylori dạ dày có mối liên hệ với u lympho mô bạch huyết niêm mạc (MALT) và có thể cả u lympho tế bào lớn dạ dày. Điều trị triệt để nhiễm trùng làm thuyên giảm lâu dài ở một nửa số bệnh nhân u lympho MALT dạ dày. U lympho MALT ở các vị trí khác liên quan tới các nhiễm trùng khác (phần phụ nhãn cầu, Chlamydia psittaci; ruột non, Campylobacter jejuni; da, Borrelia) hoặc tự miễn (tuyến nước bọt, hội chứng Sjögren; tuyến giáp, viêm tuyến giáp Hashimoto).

Suy giảm miễn dịch di truyền hoặc mắc phải và các rối loạn tự miễn dẫn tới u lympho. U lympho gặp ở những người nhiễm HIV nhiều hơn những người không nhiễm HIV 17 lần. Nông dân và công nhân ngành thịt có tỷ lệ mắc u lympho cao hơn; bệnh Hodgkin hay gặp hơn ở thợ mộc.

5. CHẨN ĐOÁN VÀ GIAI ĐOẠN

Sinh thiết cắt là thủ thuật chẩn đoán chuẩn; cần lấy đúng mô phù hợp. Làm các xét nghiệm mô: (1) hiển vi quang học để phân biệt mô hình phát triển và các đặc điểm hình thái của tế bào ác tính, (2) đếm dòng tế bào để đánh giá kiểu hình miễn dịch và (3) nghiên cứu di truyền (di truyền tế bào, tách chiết DNA). Chọc hút kim nhỏ hạch và khối ngoài hạch không phải thủ thuật chẩn đoán thích hợp. Chẩn đoán bệnh bạch cầu và giai đoạn u lympho gồm sinh thiết mào chậu hai bên rộng rãi. Chẩn đoán phân biệt với bệnh hạch được trình bày trong Chương 50.

Phân giai đoạn thay đổi theo chẩn đoán. Trong bạch cầu cấp, số lượng blast máu ngoại vi là quan trọng nhất để tiên lượng. Trong bạch cầu mạn

leukemia, số lượng hồng cầu (HC) và tiểu cầu máu ngoại vi mới là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất. U lympho không Hodgkincó 5 yếu tố tiên tượng trên lâm sàng; u lympho tiến triển chậm và nhanh dùng 3 trong 5 yếu tố đó, giai đoạn tiến triển, nồng độ lactate dehydrogenase (LDH) cao và tuổi >60. Trong u lympho thể nang, 2 yếu tố cuối cùng là Hb <120 g/L (<12 g/dL) và có trên 4 vị trí hạch bị ảnh hưởng.      Trong u lympho tiến triển nhanh, có trên một vị trí ngoài hạch và tình trạng hoạt động giúp tiên lượng hậu quả. Trong u tủy, nồng độ paraprotein, creatinine và β2 -microglobulin huyết thanh dự đoán khả năng sống thêm.

I. BẠCH CẦU KINH DÒNG LYMPHO/U LYMPHO

Hầu hết các bệnh lý này có lịch sử tự nhiên tính bằng năm. (Bệnh bạch cầu tiền lympho bào rất hiếm và có thể tiến triển rất nhanh.) Bạch cầu kinh dòng lympho là thể bệnh hay gặp nhất trong nhóm này (~15,000 trường hợp/năm ở Hoa Kỳ) và là bệnh bạch cầu phổ biến nhất ở các nước phương Tây.

BẠCH CẦU KINH DÒNG LYMPHO (CLL)

Thường tồn tại dưới dạng tăng lympho không triệu chứng ở bệnh nhân >60 tuổi. Tế bào ác tính là tế bào B CD5+ trông giống như tế bào lympho nhỏ bình thường. Thể ba nhiễm 12 là bất thường hay gặp nhất. Tiên lượng tùy vào giai đoạn; giai đoạn chủ yếu được xác định dựa vào mức độ xâm lấn của các tế bào khối u vào các thành phần tạo máu bình thường từ tủy (Bảng 73-2). Các tế bào có thể thâm nhiễm vào hạch và lách cũng như tủy. Di căn hạch có thể liên quan đến sự biểu hiện của phân tử kết dính cho phép tế bào ở lại hạch nhiều hơn trở lại vòng tuần hoàn. Bệnh nhân thường có gammaglobulin máu thấp. Đến 20% có kháng thể tự miễn gây nên thiếu máu tán máu tự miễn, giảm tiểu cầu hoặc bất sản hồng cầu. Tử vong do nhiễm trùng, suy tủy hoặc các bệnh tái đi tái lại. Trong 5%, bệnh tiến triển thành u lympho tiến triển nhanh (hội chứng Richter) khó điều trị.

Các phân nhóm của CLL được chia ra dựa trên việc các globulin miễn dịch được biểu hiện bởi các tế bào u chứa đột biến (tiến triển chậm hơn, tiên lượng tốt) hoặc giữ lại các trình tự dòng gốc (tiến triển nhanh hơn, đap ứng điều trị kém). Cách phân biệt hai phân nhóm trên lâm sàng chưa được xác định; khối u CD38+ có tiên lượng xấu. Biểu hiện ZAP-70, tyrosine kinase trong tế bào bình thường có mặt trong tế bào T và xuất hiện bất thường trong 45% trường hợp CLL, có giá trị xác định các phân nhóm tiên lượng.
Các trường hợp ZAP-70 dương tính cần điều trị trong vòng 3-4 năm từ khi chẩn đoán; ZAP-70 âm tính thường không cần điều trị trong 8–11 năm.

Xem Chương 110 và e21 trong HPIM-18 để thảo luận về các bệnh hiếm gặp hơn.

II. U LYMPHO TIẾN TRIỂN CHẬM

Các bệnh này có lịch sử tự nhiên được tính bằng năm. Thời gian sống thêm trung bình khoảng 10 năm. U lympho thể nang hay gặp nhất trong nhóm này, chiếm khoảng một phần ba tất cả các bệnh lý lympho ác tính.

U LYMPHO THỂ NANG

Thường xuất hiện với các bệnh hạch ngoại vi không đau, thường liên quan đến một số vùng hạch. “Hội chứng B” (sốt, vã mồ hôi, gầy sút cân) xảy ra ở 10%, ít gặp hơn bệnh Hodgkin. Trong khoảng 25%, các hạch lúc thịnhlúc suy trước khi bệnh nhân tìm kiếm sự chăm sóc y tế. Tuổi trung bình là 55 tuổi. Bệnh lan rộng lúc chẩn đoán trong 85%. Gan và tủy xương là các vị trí ngoài tủy hay gặp bị ảnh hưởng.

Các khối u phát triển dạng nang hoặc nốt phản ánh nguồn gốc trung tâm nang của các tế bào ác tính. T(14;18) có mặt trong 85% trường hợp, dẫn đến quá mức bcl-2, một loại protein tham gia phòng chống tế bào chết theo chương trình. Tế bào B trung tâm nang bình thường trải qua đột biến tích cực trong vùng biến đổi globulin miễn dịch nhằm tạo ra các kháng thể có ái lực cao hơn với kháng nguyên được chọn. Các tế bào u lympho thể nang cũng có tỷ lệ đột biến cao dẫn đến sự tích tụ các tổn thương di truyền.
Theo thời gian, u lympho thể nang có đủ tổn thương di truyền (VD đột biến p53) để thúc đẩy tăng trưởng và phát triển thành u lympho tế bào B lớn lan tỏa thường khó điều trị. Phần lớn các bệnh nhân chết vì u lympho thể nang đã trải qua những biến đổi mô học. Sự chuyển đổi này xảy ra với tốc độ khoảng 7% mỗi năm và là một thuộc tính của bệnh, không điều trị.

 

Đọc Chương 110 và e21 trong HPIM-18 để thảo luận về các u lympho tiến triển chậm khác.

III. U LYMPHO TIẾN TRIỂN NHANH

Một số lượng lớn các bệnh lý thực thể có chung lịch sử tự nhiên phát triển nhanh; thời gian sống thêm không điều trị trung bình 6 tháng và gần như tất cả các bệnh nhân không điều trị đều chết trong vòng 1 năm. Bệnh nhân có thể có bệnh lý hạch không triệu chứng hoặc triệu chứng của hạch hoặc các vị trí ngoài hạch bị ảnh hưởng: ở trung thất có thể có hội chứng tĩnh mạch chủ trên hoặc chèn ép màng ngoài tim; hạch sau phúc mạc có thể chèn ép niệu quản; khối u vùng bụng gây đau, cổ trướng, tắc ruột hoặc thủng ruột; ảnh hưởng hệ thống thần kinh trung ương (CNS) gây lú lẫn, triệu chứng thần kinh sọ, đau đầu, co giật, và/hoặc chèn ép tủy sống; tổn thương xương gây đau hoặc gãy xương bệnh lý. Khoảng 45% bệnh nhân có hội chứng B.

U lympho tế bào B lớn lan tỏa là chẩn đoán mô học hay gặp nhất trong các u lympho tiến triển nhanh, chiếm 35–45% tổng số u lympho. Các loại u lympho tiến triển nhanh chiếm ~60% tổng số u lympho. Khoảng 85% u lympho tiến triển nhanh có nguồn gốc từ tế bào B trưởng thành; 15% từ tế bào T ngoại vi (sau tuyến ức)

IV. BẠCH CẦU CẤP THỂ LYMPHO/U LYMPHO

BẠCH CẦU CẤP NGUYÊN BÀO LYMPHO VÀ U NGUYÊN BÀO LYMPHO

Hay gặp ở trẻ em hơn người lớn (~6000 tổng số ca/năm).
Phần lớn các trường hợp có tế bào u có nguồn gốc từ tuyến ức và bệnh nhân có khối u trung thất. Triệu chứng khởi phát ban đầu thường là các biểu hiện suy tủy (xanh xao, mệt mỏi, xuất huyết, sốt, nhiễm trùng).
Hay gặp gan lách to và viêm hạch. Nam giới có thể có tinh hoàn to phản ánh thâm nhiễm bạch cầu. Thâm nhiễm màng não có thể xuất hiện ở thời điểm chẩn đoán hoặc muộn hơn. Có thể tăng LDH, hạ natri máu và hạ kali máu bên cạnh thiếu máu, giảm tiểu cầu và số lượng blast ngoại vi cao. Tế bào bạch cầu type L2 theo FAB hay gặp ở người lớn hơn, ở trẻ em L1 chiếm ưu thế. Chẩn đoán bệnh bạch cầu đòi hỏi ít nhất 20% nguyên bào lympho trong tủy xương. Tiên lượng xấu khi có số lượng bạch cầu cao, tuổi >35 và có chuyển đoạn t(9;22), t(1;19) và t(4;11).Có HOX11 là dưới nhóm tiên lượng tốt của bạch cầu cấp nguyên bào lympho T.

U LYMPHO/BỆNH BẠCH CẦU BURKITT

Hay gặp ở trẻ em. Liên quan đến chuyển đoạn giữa gen c-myc trên nhiễm sắc thể số 8 với gen tổng hợp globulin miễn dịch chuỗi nặng hoặc nhẹ. Bệnh nhân thường có bệnh lan tỏa với khối u bụng lớn, gan to và viêm hạch. Nếu hình ảnh bạch cầu chiếm ưu thế, nó được phân loại là FAB L3.

BỆNH BẠCH CẦU/U LYMPHO TẾ BÀO T TRƯỞNG THÀNH (ATL)

Rất hiếm; chỉ một phần nhỏ (~2%) bệnh nhân nhiễm HTLV-I tiến triển thành bệnh. Một số bệnh nhân nhiễm HTLV-I phát triển thành liệt cứng
hai chân do tổn thương tủy mà không phát triển thành ung thư. Hội chứng lâm sàng đặc trưng của ATL gồm tăng bạch cầu mà không kèm theo thiếu máu nặng hoặc giảm tiểu cầu, thâm nhiễm da, gan to, thâm nhiễm phổi, tổn thương màng não và nhiễm trùng cơ hội. Các tế bào u là tế bào T CD4+ có nhân hình móng chẻ đôi hoặc hình hoa. Canxi máu cao gặp ở hầu hết các bệnh nhân và liên quan đến các cytokine sản xuất từ các tế bào u.

V. CÁC RỐI LOẠN TƯƠNG BÀO

Dấu hiệu của các rối loạn tương bào là sự sản xuất các phân tử hoặc mảnh vỡ globulin miễn dịch từ các tương bào bất thường. Phân tử globulin miễn dịch nguyên vẹn hoặc chuỗi nặng hay nhẹ sản xuất bởi dòng tương bào bất thường được tìm thấy trong huyết thanh và/hoặc nước tiểu và được gọi là M component (đối với đơn dòng). Số lượng M component trong bất kỳ bệnh nhân nào phản ánh thể tích khối u của bệnh nhân đó. Trong một số trường hợp sự hiện diện của dòng chuỗi nhẹ (Bence Jones protein) là sản phẩm duy nhất của khối u được phát hiện. M component có thể thấy ở các bệnh nhân u lympho khác, ung thư không phải lympho và các tình trạng không phải lympho như xơ gan, sarcoidosis, nhiễm ký sinh trùng và các bệnh tự miễn.

ĐAU TỦY XƯƠNG

Là sự tăng sinh ác tính của tương bào trong tủy xương (đặc biệt không ở hạch lympho). Gần 22,000 ca mới mắc được chẩn đoán mỗi năm. Biểu hiện của bệnh là hậu quả của việc mở rộng khối u, các hoạt động tại chỗ và ở xa của các sản phẩm khối u và đáp ứng của vật chủ với khối u. Khoảng 70% bệnh nhân có đau xương thường đau lưng và các xương sườn, đau tăng khi cử động. Tổn thương xương nhiều, tiêu xương và hiếm khi kèm theo phản ứng tạo xương. Vì vậy, quét xương ít giá trị hơn chụp X quang.
Các tế bào u sản xuất các cytokine hoạt hóa tế bào hủy xương dẫn đến huy động canxi đáng kể, tăng canxi máu và các triệu chứng liên quan. Giảm tổng hợp và tăng dị hóa của globulin miễn dịch bình thường dẫn đến giảm gammaglobulin máu và sản phẩm khối u kém xác định ức chế sự di cư bạch cầu hạt. Những thay đổi này tạo ra sự nhạy cảm với nhiễm vi khuẩn, đặc biệt là phế cầu, Klebsiella pneumoniae và Staphylococcus aureus ảnh hưởng đến phổi và Escherichia coli và các vi khuẩn gram âm khác ảnh hưởng đến đường tiết niệu. Nhiễm trùng ảnh hưởng đến 75% bệnh nhân ở các thời điểm trong quá trình bệnh. Suy thận có thể gặp ở 25% bệnh nhân; cơ chế bệnh sinh do nhiều yếu tố— tăng canxi máu, nhiễm trùng, độc tính của các chuỗi nhẹ, bệnh thận urat, mất nước. Các triệu chứng thần kinh là hậu quả của tăng độ nhớt máu, cryoglobulin và hiếm khi lắng đọng amyloid ở các dây thần kinh. Thiếu máu xảy ra ở 80% liên quan đến sự hủy hoại tủy và ức chế tạo hồng cầu do các sản phẩm u. Các bất thường đông máu có thể gây chảy máu.

Chẩn Đoán

Tế bào tương bào tủy >10%, tổn thương tiêu xương và M component trong máu và/hoặc nước tiểu là tam chứng cổ điển. Bệnh lý gamma đơn dòng có ý nghĩa không xác định (MGUS) phổ biến hơn nhiều so với u tủy, ảnh hưởng đến khoảng 6% người trên 70 tuổi; nhìn chung, MGUS đi kèm với nồng độ M component <20 g/L, β2 -microglobulin huyết thanh thấp, <10% tế bào tương bào tủy và không có tổn thương xương. Nguy cơ MGUS tiến triển thành u tủy trong cả cuộc đời là khoảng 25%.

Giai đoạn

Giai đoạn bệnh ảnh hưởng thời gian sống thêm (Bảng 73-4).

BỆNH HODGKIN

Khoảng 9000 ca mới được chẩn đoán mỗi năm. Bệnh Hodgkin (HD) là khối u của tế bào Reed-Sternberg, các tế bào thể lệch bội thường biểu lộ CD30 và CD15 nhưng cũng có thể biểu lộ các marker tế bào B hoặc T khác. Phần lớn các tế bào có nguồn gốc từ tế bào B trong đó các gen globulin miễn dịch được sắp xếp lại nhưng không biểu hiện. Hầu hết các tế bào trong hạch to là tế bào lympho bình thường, tương bào, bạch cầu đơn nhân và bạch cầu ái toan. Sinh bệnh học chưa rõ nhưng tỷ lệ trong cặp song sinh cùng trứng là 99-tăng gấp nhiều lần so với tỷ lệ bình thường, gợi ý tính nhạy cảm di truyền. Phân bố của các phân nhóm mô học là 75% xơ nốt, 20% hỗn hợp
tế bào, thể nhiều lympho bào và ít lympho bào chiếm khoảng 5%.

Đặc Điểm Lâm Sàng

Thường xuất hiện với hạch to không triệu chứng hoặc viêm hạch kèm theo sốt, ra mồ hôi đêm, gầy sút cân và đôi khi ngứa. Viêm hạch trung thất (thường trong bệnh Hodgkin thể xơ nốt) gây ra ho. Bệnh có xu hướng lan ra các nhóm hạch bạch huyết lân cận. Có thể có biểu hiện tắc tĩnh mạch chủ trên hoặc chèn ép tủy sống. Hiếm khi có tổn thương tủy xương và gan.

Chẩn Đoán Phân Biệt

• Nhiễm trùng—tăng bạch cầu đơn nhân, hội chứng virus, Toxoplasma, Histoplasma, lao                                                                                  • Các ung thư khác—đặc biệt ung thư vùng đầu cổ
• Bệnh Sarcoidosis— viêm hạch trung thất và rốn phổi

Các Bất Thường Miễn Dịch Và Huyết Học
• Khiếm khuyết trong miễn dịch trung gian tế bào (còn duy trì ngay cả khi điều trị thành công u lympho); anergy da; giảm sản xuất kháng
thể kháng kháng nguyên vỏ của Haemophilus và phế cầu
• Thiếu máu; tốc độ máu lắng tăng; phản ứng bạch cầu; tăng bạch cầu ái toan; giảm lympho bào; xơ và u hạt ở tủy

Giai Đoạn

Bảng phân loại Ann Arbor được trình bày trong Bảng 73-5. Bệnh được phân loại dựa trên khám lâm sàng, chụp X quang, chụp CT ngực bụng, sinh thiết thủy xương; siêu âm, chụp mạch bạch huyết. Nên mở bụng để đánh giá, đặc biệt đánh giá lách, nếu bệnh ở giai đoạn sớm trên lâm sàng và đang dự định xạ trị. Phân loại bệnh học không cần thiết nếu bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị.

Nguồn: Harrison Manual of Medicine 18th

Tham khảo bản dịch của nhóm ” chia ca lâm sàng”