[Ung thư] KHÁI NIỆM CƠ BẢN VỀ HÓA TRỊ VÀ SỰ TƯƠNG TÁC VỚI BỨC XẠ (phần 2)

Diễn đàn Bác sĩ trẻ Việt Nam 30/03/2020 Bệnh học, Diễn đàn Bác sĩ trẻ Việt Nam 1,066 Lượt xem

Rate this post

KHÁI NIỆM CƠ BẢN VỀ HÓA TRỊ VÀ SỰ TƯƠNG TÁC VỚI BỨC XẠ (phần 2)

BS Trương Ngọc Thắng

3. CÁC CƠ CHẾ ĐÁNH GIÁ SỰ TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ BỨC XẠ

Tăng tổn thương ban đầu do bức xạ (Increasing Initial Radiation Damage)

Bức xạ gây ra nhiều tổn thương khác nhau trong phân tử DNA, là mục tiêu quan trọng của tổn thương do bức xạ. Các tổn thương bao gồm đứt gãy chuỗi đơn (Single – strand breaks:SSB), đứt gãy chuỗi kép (Double- strand breaks: DSBs), tổn thương cơ sở, liên kết DNA – DNA và DNA-Protein, các liên kết chéo v.v. Đứt gãy chuỗi kép (DSBs) và đứt gãy nhiễm sắc thể xảy ra liên quan đến hậu quả của gãy chuỗi kép (DSBs) thường được coi là tổn thương chính dẫn đến chết tế bào.Bất kỳ tác nhân nào làm cho DNA dễ bị tổn thương do bức xạ đều có thể tăng khả năng giết chết tế bào. Một số loại thuốc, chẳng hạn như pyrimidine được halogen hóa, kết hợp vào DNA và làm cho nó dễ bị tổn thương do bức xạ hơn.

Ức chế sửa chữa tế bào (Inhibition of Cellular Repair)

Cả hai tổn thương dưới mức gây chết( Sublethal Damage:SLD) và có khả năng gây chết (Potentially lethal damage: PLD) gây ra bởi bức xạ đều có thể được sửa chữa. Mặc dù sửa chữa những tổn thương dưới mức gây chết (Sublethal Damage repair:SLDR) biểu thị sự gia tăng tỷ lệ sống sót của tế bào khi liều xạ được chia thành hai phân liều cách nhau một khoảng thời gian, sự sửa chữa tổn thương có khả năng gây chết (Potentiallylethal damage repair:PLDR) biểu hiện sự gia tăng tỷ lệ sống sót của tế bào như làkết quả của điều kiện môi trường sau khi chiếu xạ .Sửa chữa tổn thương dưới mức gây chết (SLDR) là rất nhanh, với thời gian nghỉ khoảng 1 giờ và hoàn thành trong vòng 4 đến 6 giờ sau khi chiếu xạ. Thời gian giữa hai phân liều xạ cho phép nối lại và sửa chữa các đứt gãy chuỗi kép (DSB) trong DNA. Sửa chữa tổn thương dưới mức gây chết (SLDR) được thể hiện như sự phục hồi đường cong sống còn của tế bào cho phân liều thứ hai. Sửa chữa tổn thương có khả năng gây chết (PLDR) xảy ra khi điều kiện môi trường ngăn các tế bào phân chia trong vài giờ, chẳng hạn như giữ các tế bào phát triển in vitro ở pha cao nguyên sau khi xạ. Sửa chữa tổn thương có khả năng gây chết (PLDR) được coi là một yếu tố quyết định chính chịu trách nhiệm cho sự kháng xạ trong một số khối u, chẳng hạn như melanoma. Việc sửa chữa có thể đạt được thông qua việc phục hồi các phân tử bị tổn thương bằng cách giảm các thành phần cung cấp electron cho sự oxy hoá chất nền hoặc thông qua sự tham gia của các enzyme trung gian sửa chữa tái tổ hợp DNA trong gãy chuỗi kép DSBs, sửa chữa cắt bỏ tổn thương cơ sở và sửa chữa liên kết chéo DNA – protein

Nhiều tác nhân hóa trị được sử dụng trong liệu pháp hóa -xạ trị tương tác với các cơ chế sửa chữa tế bào và ức chế sửa chữa và do đó có thể tăng cường đáp ứng của tế bào hoặc mô với bức xạ. Các pyrimidine được halogen hóa đã nói ở trên giúp tăng cường tính nhạy xạ của tế bào không chỉ thông qua việc tăng tổn thương ban đầu do bức xạ mà còn bằng cách ức chế sự sửa chữa tế bào.

Các chất đồng vận nucleoside, như gemcitabine, là một nhóm các tác nhân hóa trị có khả năng ức chế sự sửa chữa DNA và tổn thương nhiễm sắc thể do bức xạ. Chúng đã được chứng minh mạnh mẽ là có thểtăng đáp ứng bức xạ với khối u trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và đang tiếp tục được nghiên cứu rộng rãi cho hoạt động như vậy ở bệnh nhân ung thư.

Tái phân bố vào chu kỳ tế bào (Cell Cycle Redistribution)

Cả hai tác nhân hóa trị và xạ trị đều có hiệu quả chống lại những tế bào phân chia hơn so với các tế bào không phân chia. Hoạt động gây độc tế bào nó họ phụ thuộc nhiều hơn vào vị trí của các tế bào trong chu kỳ tế bào. Sự phụ thuộc chu kỳ tế bào trong đáp ứng với bức xạ đã được mô tả lần đầu tiên cách đây gần 40 năm. Terasima và Tolmach đã báo cáo rằng độ nhạy của đáp ứng tế bào đối với bức xạ thay đổi rất nhiều tùy thuộc vào giai đoạn của chu kỳ tế bào ở thời điểm chiếu xạ và các tế bào trong các giai đoạn chu kỳ tế bào G2 và M nhạy hơn khoảng ba lần so với các tế bào trong pha S. Lý do chính xác cho sự thay đổi này vẫn chưa được biết.

Ảnh hưởng của chu kỳ tế bào đến đáp ứng của tế bào với các tác nhân gây độc tế bào có thể được khai thác trong hoá trị bằng cách sử dụng các chiến lược để phân phối lại chu kỳ tế bào. Ví dụ, một số loại thuốc hóa trị, chẳng hạn như các thuốc nhóm taxan (Paclitaxel, Docetaxel), có thể ngăn chặn sự chuyển đổi của các tế bào thông qua nguyên phân, với kết quả là các tế bào tích lũy trong các pha nhạy xạ G2 và M của chu kỳ tế bào. Sự chiếu xạ tại thời điểm tích lũy đáng kể các tế bào trong cả hai giai đoạn G2 và M dẫn đến kết quả làm tăng nhạy xạ của các tế bào trong ống nghiệm và của các khối u trên in vivo. Mặc dù sự phát triển khối u trong đó có các khối u kháng taxane không bị ảnh hưởng đáng kể bởi thuốc, các khối u biểu hiện sự tích lũy tạm thời đáng kể của các tế bào trong quá trình phân bào từ 6 đến 12 giờ sau khi điều trị. Taxanes ngoài tăng cường đáp ứng với bức xạ của khối u nó còn làm chậm phát triển khối u đáng kể vì vậy taxan được đưa ra như một phương thức đơn trị liệu, nhưng một cơ chế chính để tăng cường tỷ lệ điều trị trong các khối u như vậy là tái oxy hoá của những tế bào kháng xạ thiếu oxy.

Việc loại bỏ các tế bào pha S kháng xạ bằng các tác nhân hóa trị liệu có thể là một chiến lược phân phối lại chu kỳ tế bào khác trong liệu pháp hóa trị. Các chất đồng vận nucleoside, như fludarabine hoặc gemcitabine, là những ví dụ điển hình của các tác nhân tác động các tế bào ở pha S và loại bỏ chúng bằng cách gây ra sự chết theo chu trình. Để dọn dẹp các tế bào pha S, các chất đồng vận còn tác động vào các tế bào còn sót lại để thúc đẩy chúng đi vào trong các pha G2 và M của chu kỳ tế bào trong khoảng từ 1 đến 2 ngày sau khi hoá trị, thời điểm mà sự tăng cao nhất đáp ứng với bức xạ của khối u đã được quan sát thấy. Các khối u có tỷ lệ tăng trưởng tế bào cao có khả năng đáp ứng tốt hơn với chiến lược phân phối lại chu kỳ tế bào trong liệu pháp hóa trị liệu hơn các khối u có tỷ lệ tăng trưởng tế bào thấp.

Chống lại sự kháng xạ của khối u liên quan đến thiếu oxy (Counteracting Hypoxia – Associated Tumor Radioresistance)

Các khối bướu đặc thường được đặc trưng bởi thiếu mạch máu, cả về số lượng mạch máu và chức năng mạch máu. Bởi vì điều này, việc cung cấp máu cho các tế bào khối u là không đủ, các tế bào thiếu oxy và chất dinh dưỡng, và nhiều vị trí khối u trở thành thiếu oxy, axit hoá và cuối cùng là hoại tử. Lượng tế bào thiếu oxy trong các khối u rất khác nhau và có thể hơn 50%. Hiện tượng của thiếu oxy làm cho các khối u trở nên ác tính hơn,thiếu oxy có lợi cho sự xuất hiện của các biến thể tế bào khối u có độ ác cao hơn và kích thích sự lan rộng di căn và khả năng kháng xạ cũng như hầu hết các tác nhân hóa trị. Những tế bào thiếu oxy có khả năng kháng xạ cao gấp 2,5-3 lần so với các tế bào có đầy đủ oxy. Thực tế là tình trạng thiếu oxy có thể là yếu tố hạn chế hiệu quả trong xạ trị. Ngoài ra, có những báo cáo cho thấy rằng việc kiểm soát tại chỗ khối u bằng xạ trị có thể được cải thiện bằng cách sử dụng các chất nhạy xạ cho các tb thiếu oxy hoặc tăng cường oxy hoá. Đối với các tác dụng của hóa trị , các vùng thiếu oxy dễ tiếp cận hơn với các loại thuốc hóa trị ; Ngoài ra, các tế bào khối u thiếu oxy hoặc không tăng sinh hoặc chúng tăng sinh kém thường không đáp ứng tốt với thuốc.

Kết hợp các tác nhân hóa trị với xạ trị có thể làm giảm hoặc loại bỏ tình trạng thiếu oxy hoặc tác động tiêu cực của nó đối với đáp ứng bức xạ của khối u. Hầu hết các loại thuốc hóa trị đều ưu tiên tiêu diệt các tế bào tăng sinh, chủ yếu được tìm thấy ở các vùng oxy hóa tốt của khối u. Bởi vì các khu vực này nằm gần các mạch máu, chúng có thể dễ dàng tiếp cận với các tác nhân hóa trị. Sự phá hủy các tế bào khối u ở những khu vực này dẫn đến việc cung cấp oxy đến các vùng thiếu oxy và do đó tái cung cấp oxy lại cho các tế bào khối u thiếu oxy. Mất rất nhiều tế bào sau khi hóa trị làm giảm áp lực kẽ, sau đó cho phép mở lại các mao mạch đã đóng trước đó và tái lập nguồn cung cấp máu. Nó cũng gây ra sự co rút khối u để các khu vực thiếu oxy trước đó gần với mao mạch hơn và do đó có thể tiếp cận được với oxy.

Cuối cùng, bằng cách loại bỏ các tế bào đủ oxy, điều này sẽ cung cấp nhiều oxy cho các tế bào sống sót sau hóa trị.

Gần đây người ta đã chứng minh rằng tái phân bố oxy (reoxygentation) là một cơ chế chính làm cơ sở cho việc tăng cường đáp ứng với bức xạ của khối u gây ra bởi các nhóm thuốc taxanes đối với những khối u nhạy với thuốc này.

Một cách tiếp cận khác để chống lại tác động tiêu cực của tình trạng thiếu oxy là giết chết có chọn lọc các tế bào thiếu oxy thông qua các loại thuốc sinh học, chẳng hạn như tirapazamine trải qua hoạt động khử trong môi trường thiếu oxy, khiến chúng gây độc tế bào. Một tình trạng liên quan là lợi dụng trang thái axit (pH thấp) của khối u, quá trình này là do sự chuyển hóa kỵ khí trong điều kiện thiếu oxy tạo ra axit lactic, thông qua việc sử dụng các loại thuốc tích tụ có chọn lọc trong môi trường axit hoặc bị hoạt hoá bởi mức pH thấp

Việc sử dụng các tác nhân mà nó gây nhạy xạ có tính chọn lọc lên những tế bào thiếu oxy sẽ làm giảm các tác động tiêu cực của chúng chúng đã được xem xét và thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng. Những loại thuốc này làm tăng tác dụng của bức xạ bằng cách bắt chước tác dụng của oxy. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã thử nghiệm các loại thuốc này, đặc biệt là misonidazole, kết hợp với xạ trị, nhưng một vài trong số chúng đã cho thấy kết quả điều trị được cải thiện.

Ức chế tái lập quần thể tế bào khối u (Inhibition of Tumor Cell Repopulation)
Sự cân bằng liên tục giữa sản xuất tế bào và mất tế bào duy trì tính toàn vẹn của các mô lành. Khi sự cân bằng này bị nhiễu loạn do tác động gây độc tế bào của thuốc hóa trị hoặc xạ trị, tính toàn vẹn của các mô được thiết lập lại bằng cách tăng tốc độ sản xuất tế bào. Sự mất tế bào sau mỗi phân liều xạ trong quá trình xạ trị gây ra sự tái tạo tế bào bù (tái lập quần thể TB), mức độ tái lập quyết định sự dung nạp mô đối với xạ trị. Trái ngược với các mô bình thường, các khối u ác tính được đặc trưng bởi sự mất cân bằng giữa sản xuất tế bào và mất tế bào chiếm ưu thế hơn sản xuất tế bào. Giống như các mô bình thường, các khối u cũng đáp ứng bức xạ hoặc thuốc gây nên mất tế bào và phản ứng bằng cách tái tạo bù. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cung cấp bằng chứng phong phú chứng minh rằng tốc độ tăng sinh tế bào trong các khối u được điều trị bằng bức xạ hoặc thuốc hóa trị liệu cao hơn so với các khối u không được điều trị. Tốc độ tăng sinh tế bào do điều trị này thường được gọi là tăng tốc tái lập quần thể tế bào (accelerated repopulation). Tăng tốc tái lập quần thể tế bào của các dòng tế bào trong khối u đã được chứng minh là xảy ra trong quá trình xạ trị trên lâm sàng. Withers và cộng sự cho thấy tổng liều xạ cần thiết để kiểm soát 50% ung thư biểu mô vùng đầu cổ tiến triển tăng dần theo thời gian mỗi khi điều trị xạ trị kéo dài hơn 1 tháng Việc tăng liều xạ cần thiết để đạt được sự kiểm soát khối u lớn hơn so với dự đoán dựa trên thể tích khối u trước điều trị và tăng gấp đôi thời gian khoảng 60 ngày đối với các khối u ở đầu và cổ. Sự tăng liều xạ này được cho là do quá trình tăng tốc tái lập quần thể tế bào và ước tính trung bình khoảng 0,6 Gy /ngày nhưng có thể lên tới 1 Gy / ngày.

Mặc dù sự tăng sinh tế bào có lợi cho các mô bình thường vì nó tránh cho chúng khỏi tổn thương do bức xạ, nhưng nó có tác động xấu đến việc kiểm soát khối u bằng xạ trị hoặc hóa trị. Thuốc hóa trị, do hoạt động gây độc tế bào, có thể làm giảm tỷ lệ tăng sinh khi dùng đồng thời với xạ trị và do đó làm tăng hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, hạn chế chính của liệu pháp hoá – xạ trị đồng thời là độc tính tăng lên của các mô lành phân chia nhanh vì hầu hết các tác nhân hóa trị hiện có cho thấy khả năng chọn lọc khối u kém. Hơn nữa, quá trình tăng tốc tái lập quần thể tế bào gây ra bởi thuốc hóa trị có thể có ảnh hưởng tiêu cực đến kết quả đáp ứng của khối u với bức xạ khi thuốc được sử dụng trong các phác đồ hóa trị gây đáp ứng (induction chemotherapy) hoặc hoá trị tân hỗ trợ (Neoadjuvant chemotherapy). Trong chiến lược này, hóa trị được tiến hành trước xạ trị. Kết quả điều trị của hóa trị gây đáp ứng rồi sau đó xạ trị không được quá khuyến khích về cả kiểm soát khối u tại chỗ và sống còn, ngay cả khi khối u có đáp ứng ban đầu hoàn toàn tại thời điểm hoặc một phần trên lâm sàng bộ hoặc một phần vào thời điểm thực hiện xạ trị. Một số bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng sự tăng tốc tái lập quần thể thế bào do thuốc gây ra thực sự có thể làm cho khối u khó kiểm soát hơn với bức xạ.

Perez & Brady’s, Principle and Practice of radiation oncology : Chapter 36 Basic Concepts of Chemotherapy and Irradiation Interaction.

Y khoa Ykhoa, y học, y tế, kiến thức, lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, phác đồ, diễn đàn y khoa, hệ sinh thái y khoa online, mới nhất và đáng tin cậy.

[Ung thư] KHÁI NIỆM CƠ BẢN VỀ HÓA TRỊ VÀ SỰ TƯƠNG TÁC VỚI BỨC XẠ (phần 2)

KHÁI NIỆM CƠ BẢN VỀ HÓA TRỊ VÀ SỰ TƯƠNG TÁC VỚI BỨC XẠ (phần 2)

Giới thiệu Diễn đàn Bác sĩ trẻ Việt Nam

Bài liên quan

Check Also

[UpToDate] Tiền sản giật: Sinh bệnh học (Phần 1)