[Pubmed] Một liệu trình dùng ivermectin năm ngày trong điều trị COVID-19 có thể làm giảm thời gian mắc bệnh

TÓM TẮT

Ivermectin, là một thuốc chống ký sinh trùng được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận, được phát hiện có khả năng ức chế vi-rút corona gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng 2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 – SARS-CoV-2) được tái tạo trong ống nghiệm. Một thử nghiệm ngẫu nhiên, double-blind*, có đối chứng với giả dược đã được thực hiện để xác định tốc độ thanh thải vi-rút và tính an toàn của Ivermectin trong số các bệnh nhân trưởng thành mắc SARS-CoV-2. Thử nghiệm bao gồm 72 bệnh nhân nhập viện ở Dhaka, Bangladesh, họ được chỉ định vào một trong ba nhóm: uống Ivermectin đơn độc (12 mg uống mỗi ngày một lần, trong 5 ngày), uống Ivermectin kết hợp với Doxycycline (12 mg Ivermectin liều duy nhất và 200 mg Doxycycline vào ngày đầu tiên, sau đó là 100 mg sau mỗi 12 giờ trong 4 ngày tiếp theo), và nhóm đối chứng dùng giả dược. Các triệu chứng lâm sàng như sốt, ho và đau họng được so sánh giữa ba nhóm. Sự thanh thải vi-rút là sớm hơn ở nhóm điều trị Ivermectin 5 ngày so với nhóm giả dược (9,7 ngày so với 12,7 ngày; p = 0,02), nhưng đây không phải là trường hợp của nhóm Ivermectin + Doxycycline (11,5 ngày; p = 0,27). Không có tác dụng bất lợi nghiêm trọng nào của thuốc được ghi nhận trong nghiên cứu. Một liệu trình 5 ngày dùng Ivermectin được nhận thấy là an toàn và hiệu quả trong điều trị bệnh nhân trưởng thành mắc COVID-19 nhẹ. Các thử nghiệm lớn hơn sẽ cần thiết để xác nhận những phát hiện sơ bộ này.

GIỚI THIỆU

Bệnh vi-rút Corona 2019 (COVID-19), do vi-rút corona gây hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng mới 2 (SARS-CoV-2), đã trở thành một đại dịch toàn cầu có mức độ ưu tiên cao nhất (Đại học Y khoa Johns Hopkins, 2020). Có 81% các trường hợp được phân loại là nhẹ, được khuyến cáo quản lý triệu chứng tại nhà và theo dõi tình trạng lâm sàng xấu đi (Trung tâm Kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh, 2020). Dù có cung cấp quản lý triệu chứng, thì vẫn rất cần một loại thuốc điều trị có thể hạn chế quá trình lây nhiễm.

Ivermectin, là một loại thuốc chống ký sinh trùng phổ biến, hoạt động trên SARS-CoV-2 bằng cách ngăn chặn các protein của vi-rút xâm nhập vào nhân tế bào chủ (Caly và cộng sự, 2020). Kiểm tra thuốc ảo gần đây đã xác định Doxycycline như một chất ức chế tiềm năng protease tương tự papain của SARS-CoV-2 (Wu và cộng sự, 2020). Một nghiên cứu quan sát trong đó bệnh nhân được điều trị bằng một liều Ivermectin và nhiều liều Doxycycline để điều trị COVID-19 mang lại những cải thiện đáng kể về các triệu chứng và phản ứng vi-rút (Alam và cộng sự, 2020). Một nghiên cứu hồi cứu gần đây cho thấy rằng các bệnh nhân nhập viện đã sử dụng Ivermectin cùng các phương pháp điều trị khác (ví dụ: Azithromycin và Hydroxychloroquine) có tỷ lệ tử vong thấp hơn so với những người không dùng Ivermectin (Rajter và cộng sự, 2020). Các nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để kiểm chứng lại những phát hiện này. Sự cần thiết này được nhấn mạnh thêm thông qua sự quan sát SARS-CoV-2 nhân lên nhanh chóng trong đường hô hấp và bằng chứng từ mô hình động vật cho thấy mức độ Ivermectin trong nhu mô phổi cao hơn gấp ba lần so với trong huyết tương tại thời điểm 1 tuần sau khi uống thuốc (Chiu và Lu, Năm 1989; Lespine và cộng sự, 2005). Nghiên cứu thí điểm này được thực hiện để đánh giá tốc độ thanh thải vi-rút và mức độ an toàn của liệu trình 5 ngày dùng Ivermectin hoặc một liều Ivermectin + một liệu trình 5 ngày dùng Doxycycline trong điều trị COVID-19 nhẹ ở người trưởng thành.

PHƯƠNG PHÁP

Một thử nghiệm ngẫu nhiên, double-blind, có đối chứng với giả dược được tiến hành để xác định tốc độ thanh thải vi-rút và mức độ an toàn của Ivermectin trong số các bệnh nhân trưởng thành mắc SARS-CoV-2. Thử nghiệm bao gồm 72 bệnh nhân nhập viện ở Dhaka, Bangladesh, họ được chỉ định vào một trong ba nhóm: uống Ivermectin đơn độc (12 mg uống mỗi ngày một lần, trong 5 ngày), uống Ivermectin kết hợp với Doxycycline (12 mg Ivermectin liều duy nhất và 200 mg Doxycycline vào ngày đầu tiên, sau đó là 100 mg sau mỗi 12 giờ trong 4 ngày tiếp theo) và nhóm đối chứng dùng giả dược. Tiêu chuẩn lựa chọn là 18–65 tuổi; nhập viện trong vòng 7 ngày qua; có sốt (37,5 ^oC), ho, và/hoặc đau họng; được chẩn đoán dương tính với SARS-CoV-2 bằng cách PCR sao chép ngược thời gian thực (rRT-PCR). Bệnh nhân đã được loại trừ nếu họ bị dị ứng với Ivermectin hoặc Doxycycline, hoặc nếu có khả năng xảy ra tương tác thuốc – thuốc với Ivermectin hoặc Doxycycline; mắc bệnh mãn tính (ví dụ: bệnh tim thiếu máu cục bộ, suy tim, được ghi nhận mắc bệnh cơ tim, bệnh thận mãn tính, bệnh gan mãn tính); đã dùng Ivermectin và / hoặc Doxycycline trong 7 ngày qua; phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú; hoặc đã tham gia vào bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào khác trong tháng trước.

Các bệnh nhân được kiểm tra sức khỏe để ghi lại các triệu chứng liên quan đến COVID-19 và sinh hiệu (ví dụ: nhiệt độ, huyết áp, nhịp tim, độ bão hòa oxy và nhịp thở). Vào ngày tuyển chọn và vào các ngày 3, 7 và 14 sau đó, các bệnh nhân được lấy dịch mũi họng bằng tăm bông rồi thông qua rRT-PCR để xác nhận sự hiện diện của SARS-CoV-2. Sau ngày thứ 14, các bệnh nhân được theo dõi hàng tuần cho đến khi kết quả xét nghiệm âm tính.

Lấy máu tĩnh mạch để thu thập các thông số máu vào lúc được tuyển chọn và vào ngày thứ 4 (công thức máu đầy đủ, creatinin, alanin aminotransferase, đường huyết ngẫu nhiên). X-quang ngực và điện tâm đồ được đánh giá vào lúc được tuyển chọn và vào ngày 3. Các dấu ấn sinh học máu được đo vào lúc được tuyển chọn và vào ngày thứ 7 (protein phản ứng C (CRP), ferritin, lactose dehydrogenase (LDH) và procalcitonin). Kiểm tra RNA của SARS-CoV-2 bằng rRT-PCR nhắm gen đích ORF1ab- và gene-N với đoạn mồi và mẫu dò đặc hiệu theo quy trình của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Trung Quốc; được khuếch đại (Bộ mẫu dò một bước thông dụng iTaq; Phòng thí nghiệm Bio-Rad, Hercules, CA, Mỹ) trong hệ thống phát hiện rRT-PCR CFX96 – Bio-Rad (Phòng thí nghiệm Bio-Rad, Hercules, CA, Mỹ). Một trường hợp dương tính có giá trị ngưỡng chu kỳ (cycle threshold – Ct) <40. Các thông tin khác được thu thập bao gồm dữ liệu nhân khẩu học và chi tiết về bất kỳ bệnh đồng mắc nào, sử dụng thuốc và các lần nhập viện trước đó như một phần của bệnh sử. Dữ liệu đã được nhập vào phần mềm SPSS phiên bản 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, Hoa Kỳ).

Các chỉ tiêu chính là thời gian cần thiết cho sự thanh thải vi-rút (kết quả rRT-PCR âm tính dựa trên dịch mũi họng lấy bằng tăm bông), và sự thuyên giảm sốt (37,5 ^oC) và ho trong vòng 7 ngày. Các chỉ tiêu phụ bao gồm thất bại trong việc duy trì SpO2> 93% mặc dù oxy và số ngày dùng oxy được hỗ trợ, thời gian nằm viện và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Những ghi nhận các kết quả về mức độ an toàn thuốc là các tác dụng bất lợi xảy ra trong quá trình điều trị và sau điều trị, và việc ngừng thuốc nghiên cứu trong thời gian thử nghiệm.

KẾT QUẢ

Mô tả nghiên cứu

Tổng số 72 trong số 113 bệnh nhân đồng ý đã được chọn vào thử nghiệm; với 24 bệnh nhân ở mỗi nhóm nghiên cứu. Một bệnh nhân trong mỗi nhóm Ivermectin + Doxycycline và nhóm giả dược, và hai bệnh nhân trong nhóm dùng Ivermectin trong 5 ngày đã ngưng nghiên cứu do nghĩa vụ gia đình và không muốn thử nghiệm thêm. Các đặc điểm trước khi điều trị (nhân khẩu học, tiền sử lâm sàng, bệnh đồng mắc và các giá trị xét nghiệm) là có thể so sánh giữa ba nhóm điều trị. Tuổi trung bình là 42 tuổi và 54% là nữ. Thời gian bị bệnh trước khi đánh giá trung bình là 3,83 ngày.

Thời gian nhập viện trung bình sau khi điều trị là 9,7 ngày (Khoảng tin cậy 95% (KTC) 8,1-11,0 ngày) ở nhóm giả dược; 10,1 ngày (KTC 95% 8,5–11,8 ngày) ở nhóm Ivermectin + Doxycycline, và 9,6 ngày (KTC 95% 7,7–11,7 ngày) ở nhóm chỉ dùng Ivermectin (p = 0,93). Không có bệnh nhân nào yêu cầu thở oxy hoặc có các tác dụng bất lợi nghiêm trọng của thuốc được ghi nhận. Giá trị trung bình của các dấu ấn sinh học máu (CRP, LDH, procalcitonin và ferritin) đã giảm xuống đường cơ bản vào ngày thứ 7 ở cả ba nhóm và những thay đổi này là có ý nghĩa, với CRP (p = 0,02) và LDH (p = 0,01) trong nhóm dùng Ivermectin 5 ngày và LDH ở nhóm giả dược (p = 0,01)

Vào lúc được tuyển chọn, có 82,6% (19/23) bệnh nhân trong nhóm giả dược, 73,9% (17/23) ở nhóm Ivermectin + Doxycycline và 77,3% (17/22) trong nhóm dùng Ivermectin 5 ngày được ghi nhận là bị sốt, trong đó 84,2% (16/19), 94,1% (16/17) và 100% (17/17) ở các nhóm tương ứng là hết sốt vào ngày thứ 7. Tương tự, 65,2% (15/23) trong nhóm giả dược, 82,6% (19/23) trong nhóm Ivermectin + Doxycycline, và 81,8% (18/22) trong nhóm dùng Ivermectin 5 ngày có ho vào lúc được tuyển chọn. Vào ngày thứ 7, con số này giảm xuống 40% (15/9), 63,2% (7/19) và 61,1% (7/18) ở các nhóm tương ứng. Vào lúc được tuyển chọn thì đau họng là 17,4% (4/23), 13% (3/23), và 18,2% (4/22) tương ứng với bệnh nhân ở nhóm giả dược, Ivermectin + Doxycycline và nhóm dùng Ivermectin5 ngày, và vào ngày thứ 7, đau họng đã giảm 75% (3/4), 33,3% (1/3) và 75% (3/4) bệnh nhân ở các nhóm tương ứng. Lưu ý là những thay đổi này không có ý nghĩa thống kê đối với sốt (p = 0,35 và p = 0,09), ho (p = 0,18 và p = 0,23), hoặc đau họng (p = 0,35 và p = 0,09) trong nhóm Ivermectin + Doxycycline và nhóm dùng Ivermectin 5 ngày khi so sánh với nhóm dùng giả dược.

Sự thanh thải vi-rút

Thời gian trung bình để thanh thải vi-rút là 9,7 ngày (KTC 95% 7,8–11,8 ngày) đối với nhóm dùng Ivermectin 5 ngày (p = 0,02), 11,5 ngày (KTC 95% 9,8–13,2 ngày) đối với nhóm dùng Ivermectin + Doxycycline (p = 0,27) và 12,7 ngày (KTC 95% 11,3–14,2 ngày) đối với nhóm dùng giả dược. Kaplan – Meier phân tích tỷ lệ sống sót đã phát hiện tỷ lệ bệnh nhân có nguy cơ mắc SARS-CoV-2 đã giảm đáng kể trong nhóm dùng Ivermectin 5 ngày. Sự thanh thải vi-rút trong nhóm dùng Ivermectin 5 ngày là sớm hơn đáng kể so với nhóm giả dược vào ngày thứ 7 và ngày 14 (tỷ lệ nguy cơ (hazard ratio – HR) 4,1; KTC 95% 1,1–14,7 (p = 0,03) và HR 2,7; KTC 95% 1,2–6,0 (p = 0,02)). Khuynh hướng này cũng tương tự đối với nhóm Ivermectin + Doxycycline vào ngày 7 và 14, nhưng điều này không có ý nghĩa thống kê (HR 2,3; KTC 95% 0,6–9,0 (p = 0,22) và HR 1,7; KTC 95% 0,8–4,0 (p = 0,19)).

Hình 1 – Các ước tính về khả năng phục hồi của virus tích lũy trong nghiên cứu dân số tổng thể

THẢO LUẬN

Thuốc Ivermectin và Doxycycline được sử dụng phổ biến trong thế giới đang phát triển và được chứng minh là an toàn và hiệu quả trong điều trị cả nhiễm ký sinh trùng và nhiễm vi khuẩn. Các loại thuốc có giá cả phải chăng (chi phí 5 ngày đầy đủ dao động từ 0,60 $ US đến 1,80 $ US cho 5 ngày dùng Ivermectin) và có sẵn ở Bangladesh, và do đó có thể trở thành một lựa chọn thay thế rất hấp dẫn để điều trị bệnh nhân COVID-19. Mục tiêu của nghiên cứu này là để khảo sát vai trò của việc dùng Ivermectin đơn độc hoặc kết hợp với Doxycycline trong điều trị COVID-19 ở các bệnh nhân trưởng thành với các triệu chứng nhẹ. Hy vọng rằng điều trị sớm trong quá trình nhiễm trùng sẽ làm giảm tải lượng vi-rút, rút ​​ngắn thời gian bị bệnh và tạm thời ngăn chặn sự lây truyền.

Một liệu trình dùng Ivermectin 5 ngày đã cho kết quả là khả năng thanh thải vi-rút là sớm hơn so với dùng giả dược (p = 0,005), do đó chỉ ra/ đòi hỏi phải rằng sớm can thiệp với thuốc này có thể hạn chế sự nhân lên của vi-rút trong cơ thể vật chủ. Trong nhóm dùng Ivermectin 5 ngày, CRP và LDH là những chỉ số đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh, đã giảm đáng kể vào ngày thứ 7. Đáng chú ý là giá trị Ct axit nucleic của vi-rút (chất chỉ thị của tải lượng vi-rút) giảm đáng kể so với nhóm dùng giả dược vào ngày thứ 7 và ngày thứ 14. Trong trường hợp không có bệnh đồng mắc, liệu trình 5 ngày điều trị bằng Ivermectin cho thấy khả năng thanh thải vi-rút SARS-CoV-2 nhanh hơn so với nhóm dùng giả dược (9 so với 13 ngày; p = 0,02).

Mặc dù mẫu nghiên cứu rất nhỏ (n = 72) để đưa ra bất kỳ kết luận chắc chắn nào, nhưng những kết quả này đã cung cấp bằng chứng về lợi ích tiềm năng của việc can thiệp sớm bằng thuốc Ivermectin trong điều trị bệnh nhân trưởng thành được chẩn đoán mắc COVID-19 nhẹ. Đầu tiên là can thiệp sớm đã thúc đẩy quá trình thanh thải vi-rút nhanh hơn trong thời gian bệnh ở giai đoạn khởi phát, có thể đã ngăn cản đáng kể sự tham gia của hệ thống miễn dịch và đẩy nhanh quá trình phục hồi. Thứ hai, can thiệp sớm làm giảm tải lượng vi-rút nhanh hơn, do đó có thể giúp ngăn chặn bệnh lây truyền trong dân số nói chung. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng lớn hơn về điều trị bằng Ivermectin dường như được bảo đảm để xác nhận những phát hiện quan trọng này.

NGUỒN TÀI TRỢ

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Beximco Pharmaceutical Limited, Bangladesh.

HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC

Thử nghiệm đã được phê duyệt bởi Hội đồng đánh giá thể chế (Ủy ban đánh giá nghiên cứu và Ủy ban đánh giá đạo đức) của icddr, b và sau đó bởi Ủy ban đánh giá đạo đức quốc gia của Hội đồng nghiên cứu y khoa Bangladesh và Ủy ban tư vấn thử nghiệm lâm sàng của Tổng cục quản lý dược, Chính phủ Bangladesh. Sự đồng ý bằng văn bản đã được thông báo từ tất cả các bệnh nhân.

TUYÊN BỐ QUYỀN LỢI
Các tác giả tuyên bố rằng không có lợi ích tài chính hoặc mối quan hệ cá nhân cạnh tranh nào được biết đến có thể ảnh hưởng đến công việc được mô tả trong bài báo này.

XUNG ĐỘT LỢI ÍCH
Các tác giả không có xung đột lợi ích để khai báo

SỰ ĐÓNG GÓP CỦA CÁC TÁC GIẢ

JDC, AGR, WAK, KZ, JS, đã hình thành và thiết kế nghiên cứu. RY, MAH, AK, SA, MMK, CSP, MSH, MR và ABA đã có những đóng góp đáng kể trong việc xem xét thiết kế của nghiên cứu và thu thập dữ liệu. SA, MMK, MSH và ABA phối hợp thu thập mẫu và giám sát việc thu thập dữ liệu. MR và MKS đã tiến hành và phân tích các kết quả trong phòng thí nghiệm. MSH đã phân tích dữ liệu và WAK, SA, MMK, CSP và MSH diễn giải dữ liệu. WAK và SA đã tiến hành đánh giá tài liệu và soạn thảo bản thảo. MMK, MSH và ABA đã đóng góp bằng cách sửa đổi bản thảo một cách nghiêm túc cho các nội dung trí tuệ quan trọng. JDC, AGR, WAK, KZ, JS, MSF, MR, RY, MAH và AK đã xem xét lại bản thảo một cách nghiêm túc. Tất cả các tác giả đã đóng góp để phê duyệt cuối cùng của phiên bản sẽ được gửi.

THỎA THUẬN CỦA TÁC GIẢ
Tất cả các tác giả đã xem và chấp thuận phiên bản cuối cùng của bản thảo được gửi. Bài báo là tác phẩm gốc của tác giả, chưa được xuất bản trước và không được xem xét để xuất bản ở nơi khác.

LỜI CẢM ƠN
Chúng tôi xin chân thành cảm ơn và tri ân các nhân viên bệnh viện đã hỗ trợ điều phối thử nghiệm và các bệnh nhân đã tham gia. Nghiên cứu này được tài trợ bởi B eximco Pharmaceutical Limited (BPL), Bangladesh. icddr, b thừa nhận với lòng biết ơn về cam kết của BPL đối với những nỗ lực nghiên cứu của mình. icddr, b cũng biết ơn chính phủ Bangladesh, Canada, Thụy Điển và Vương quốc Anh vì đã cung cấp hỗ trợ cốt lõi / không hạn chế.

 

*double-blind: cả bệnh nhân và bác sĩ đều không biết bệnh nhân nằm trong nhóm điều trị hay nhóm chứng

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

• Alam MT, Murshed R, Bhiuyan E, Saber S, Alam R, Robin R. A Case Series of 100 COVID-19 Positive Patients Treated with Combination of Ivermectin and Doxycycline. J Bangladesh Coll Physic Surg 2020;38:10–5, doi: http://dx.doi.org/10.3329/jbcps.v38i0.47512.
• Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. “The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro Antiviral Res, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32251768 (Caly et al. 2020), Apr 3.2020.
• Centers for Disease Control and Prevention. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Infection, Updated March 7, 2020. 2020 [Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html [accessed 17.11.2020].
• Chiu SH, Lu AY. Metabolism and tissue residues. In: Campbell WC, editor. Ivermectin and Abamectin. New York, NY: Springer-Verlag; 1989. p. 131–43.
• Johns Hopkins University of Medicine COVID-19. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University. 2020. . (accessed 17.11.2020) https://coronavirus.jhu.edu/map.html.
• Lespine A, Alvinerie M, Sutra JF, Pors I, Chartier C. Influence of the route of administration on efficacy and tissue distribution of ivermectin in goat. Vet Parasitol 2005;128:251–60.
• Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N, Vogel F, Sacks J, Rajter JJ. ICON (Ivermectin in Covid Nineteen) study: use of ivermectin is associated with lower mortality in hospitalised patients with COVID-19. medRxiv 2020;2020: 06.06.20124461.
• Wu C, Liu Y, Yang Y. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharm Sin B 2020;, doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.apsb.2020.02.008.

Người dịch: Vy Nguyen

Nguồn: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33278625/

Bài viết được dịch thuật và biên tập bởi ykhoa.org – vui lòng không reup khi chưa được cho phép!