[Vi sinh lâm sàng 20] Các loại kháng sinh khác: nhóm kháng sinh fluoroquinolon.

Lac Thu 17/02/2021 Khóa học, Vi sinh lâm sàng 278 Lượt xem

Rate this post

Ciprofloxacin và Các Kháng Sinh Có Liên Quan
Đây là một nhóm kháng sinh mở rộng. Nhóm fluoroquinolon đã trở thành một nhóm lớn và có vai trò quan trọng như nhóm penicillin và cephalosporin. Lý do cho điều này đó là do chúng an toàn, đạt nồng độ trong máu khi được hấp thu qua đường uống và thẩm thấu rất tốt vào trong mô.
20.1. Tất cả các kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon thường có tên gọi kết thúc bằng từ FLOXACIN. Để giúp bạn ghi nhớ được một vài dữ kiện về nhóm kháng sinh này, hãy tưởng tượng về một nhóm người khỏa thân điên dại, một đám người tội lỗi (FLOCK OF SINNERS). Họ đang xoay (gyrate) hông như như thể họ đang khiêu vũ và nhảy nhót. Fluoroquinolon tác dụng bằng cách liên kết với ADN gyrase. Kết quả là làm bẻ gãy cấu trúc của ADN. Trong cấu trúc cơ bản của quinolon, đặc điểm chính dùng để phân biệt được nhóm fluoroquinolon từ “người tiền nhiệm” của chúng, acid nalidixic, đó là việc thêm vào một gốc flo (fluorine), do đó chúng có tên là fluoroquinolon. Hiện nay, do sự phát triển các cấu trúc của quinolon nên cho phép phân loại chúng thành các thế hệ thứ nhất, thứ hai, thứ ba và thứ tư, kèm theo việc acid nalidixic chỉ có ở trong thế hệ thứ nhất.

Sự Đề Kháng Với Fluoroquinolon
Cũng giống như tất cả các kháng sinh khác, khi mà chúng được sử dụng quá tùy tiện thì các vi khuẩn đề kháng sẽ phát triển một cách nhanh chóng. Điều làm cho sự việc này trở nên đáng lo ngại đó là sự đề kháng với tất cả các kháng sinh nhóm fluoroquinolon. Nguyên nhân của sự đề kháng này đó là đột biến điểm (point mutation) trong các tiểu đơn vị ADN gyrase của vi khuẩn. Nhóm kháng sinh mới này nên được sử dụng một cách cẩn thận để làm giảm tốc độ phát triển của vi khuẩn đề kháng thuốc.
Tác Dụng Phụ
Chúng có rất ít tác dụng phụ:
1) Một vài bệnh nhân chịu đựng sự khó chịu ở đường tiêu hóa (buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, tiêu chảy), những điều này tương tự như doxycyclin và erythromycin. Đám người tội lỗi thường bị nôn mửa khi uống quá nhiều.
2) Loại thuốc kháng sinh này gây tổn thương sụn ở động vật. Tránh dùng chúng cho trẻ em, vì cơ thể trẻ em có rất nhiều sụn. Rất nhiều dữ kiện gầy đây cho thấy rằng fluoroquinolon có biểu hiện an toàn cho phụ nữ có thai. (Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1336-9)
3) Nhóm fluoroquinolon, đặc biệt là ciprofloxacin, có liên quan đến viêm gân (tendonitis) và đứt gân (phổ biến nhất là liên quan đến gân gót Achilles).
4) Tác dụng phụ lên thần kinh trung ương thường hiếm khi xảy ra: đau đầu, bồn chồn, mất ngủ.
5) Do gây mất cân bằng hệ vi khuẩn đường ruột, việc sử dụng fluoroquinolon làm gia tăng nguy cơ viêm đại tràng do và tiêu chảy do Clostridium difficile. Một đánh giá hồi cứu gần đây về sự gia tăng cơn bùng phát tiêu chảy có liên quan đến Clostridium difficile ở Quebec, Canada, cho thấy việc sử dụng fluoroquinolon là yếu tố nguy cơ có liên quan hàng đầu.
6) Gatifloxacin được sử dụng bằng đường uống có liên quan đến tình trạng tăng và hạ đường huyết. Loại thuốc này đã bị loại bỏ ra khỏi thị trường, và hiện nay chỉ còn gatifloxacin ở dạng thuốc nhỏ mắt để điều trị viêm kết mặc mắt do nhiễm khuẩn. Ciprofloxacin, không giống như nhóm quinolon thế hệ thứ ba và thứ tư, dường như chúng gây ức chế acid gamma-aminobutyric (GABA) và do đó có thể gây co giật ở những bệnh nhân có kèm theo suy thận hoặc khi sử dụng đồng thời với các thuốc gây giảm lưu lượng máu thận (ví dụ như thuốc kháng viêm không steroid).
Dược Động Học
Nhóm thuốc này đi qua hệ tuần hoàn gan ruột (được bài xuất ở mật và được tái hấp thu ở ruột) và sau đó là được bài xuất qua thận. Cho nên thuốc có nồng độ cao ở trong phân và nước tiểu.

Ngoài ra, chúng còn xâm nhập tốt vào trong xương và tuyến tiền liệt. Cuối cùng, chúng đạt được mức nồng độ cao ở bên trong tế bào.
Nồng độ thuốc đạt mức cao ở mô đích + Có khả năng tiêu diệt vi khuẩn = Hữu ích về mặt lâm sàng
Sử Dụng Lâm Sàng
1) Ciprofloxacin có phổ tác dụng rất ít lên vi khuẩn Gram dương: Nó có tác dụng rất kém trong việc chống lại Streptococcus pneumoniae nhưng lại tác dụng khá tốt khi chống lại Staphylococcus aureus (ngoài ra còn có tác dụng chống lại bệnh than).
2) Hầu như các kháng sinh nhóm fluoroquinolon không có phổ tác dụng lên vi khuẩn yếm khí. Chú ý: Một vài loại kháng sinh fluoroquinolon mới đang gia tăng phổ tác dụng lên Streptococcus và Staphylococcus và thậm chí là cho thấy sự hứa hẹn trong việc tác dụng lên vi khuẩn yếm khí.
Vậy thì loại thuốc kháng sinh này tác dụng tốt lên cái gì?
3) Vi khuẩn Gram âm!!! Bao gồm:
a) Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc. Chúng được sử dụng để điều trị những bệnh nhân mắc chứng xơ nang (cystic fibrosis), tất cả những người này đều bị xâm thực bởi tên vi khuẩn quỷ quái này.
b) Họ vi khuẩn đường ruột (những vi khuẩn ở đường trong tiêu hóa), không kể tới những vi khuẩn yếm khí. Chúng được sử dụng trong điều trị bệnh tiêu chảy được gây ra bởi loài Enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC), Salmonella, Shigella và Campylobacter. Ngoài ra có thể sử dụng loại thuốc này để điều trị và phòng ngừa bệnh tiêu chảy ở những người đi du lịch. Nồng độ thuốc cao trong ruột + phổ tác dụng lên vi khuẩn đường ruột = Điều trị tiêu chảy.

c) Nhiễm khuẩn đường tiểu phức tạp (UTIs) được gây ra bởi chủng vi khuẩn đường ruột kháng thuốc (Pseudomonas…); viêm tiền liệt tuyết và viêm mào tinh hoàn. Nồng độ thuốc cao ở thận, tuyến tiền liệt + phổ tác dụng lên vi khuẩn Gram âm = Điều trị cho UTIs.
20.2. Fluoroquinolon đạt nồng độ cao trong thận và có thể được sử dụng trong điều trị UTIs.

d. Vi khuẩn Gram âm ký sinh nội bào tùy ý, như là Legionella, Brucella, Salmonella v Mycobacterium. Nồng độ cao bên trong tế bào + phổ tác dụng vi khuẩn âm = Điều trị trong nhiễm Legionella, Brucella, Salmonella và Mycobacterium. Những kháng sinh nhóm quinolon mới hơn đã được thiết kế sao cho lấp đầy “lỗ hổng” phổ tác dụng của ciprofloxacin. Levofloxacin đã được mở rộng phổ tác dụng lên những vi khuẩn Gram dương (Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Streptococci nhóm A, B, C và G). Nó được chỉ định chủ yếu trong điều trị viêm phổi mắc phải ở cộng đồng và trong nhiễm khuẩn da. Moxifloxacin còn được đặt tên là “quinolon cho đường hô hấp” do nó đã được cải thiện tác dụng chống lại Streptococcus pneumoniae, cũng như là được cải thiện phổ tác dụng lên vi khuẩn yếm khí. Vì Moxifloxacin có tác dụng rất tốt trong việc chống lại vi khuẩn yếm khí cho nên gần đây nó đã được chấp thuận trong điều trị các nhiễm khuẩn ổ bụng theo kinh nghiệm. Mặc dù có rất nhiều “cải tiến” cho các kháng sinh mới trong nhóm quinolon, nhưng ciprofloxacin vẫn có tác dụng hiệu quả nhất để chống lại Pseudomonas aeruginosa và có lẽ chỉ duy nhất loại này nên được sử dụng trong chỉ định nhiễm khuẩn Pseudomonas aeruginosa (có thể ngoại lệ với Levofloxacin). Vì chúng còn có phổ tác dụng lên vi khuẩn không điển hình (Legionella, Mycoplasma và Chlamydia) cho nên chúng là những sự lựa chọn rất tốt để điều trị viêm phổi mắc phải ở cộng đồng. Một số kháng sinh fluoroquinolon đã xuất hiện và biến mất do các dụng phụ mà chúng gây ra. Ngoài gatifloxacin (bị loại bỏ do làm tăng và hạ đường huyết) thì còn có trovafloxacin cũng đã được thu hồi do gây độc tính lên gan, grepafloxacin do làm tăng các biến cố trên tim mạch và sparfloxacin do làm nhạy cảm với ánh sáng và Q – T kéo dài.
VANCOMYCIN

Đây là loại kháng sinh IV có vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn. Nó có tác dụng trái ngược với aztreonam, một loại kháng sinh có phổ tác dụng lên tất cả vi khuẩn Gram âm. Vancomycin có phổ tác dụng lên TẤT CẢ VI KHUẨN GRAM DƯƠNG!!! Kể cả MRSA (methicillin resistant Staphylococcus aureus)!!Kể cả Enterococcus (cả chủng faecalis và faecium).
Kể cả Staphylococcus epidermidis (trong trường hợp nhiễm khuẩn do catheter tĩnh mạch).
Nó còn được sử dụng trong điều trị viêm nội tâm mạc gây ra bởi Streptococcus và Staphylococcus ở những bệnh nhân mẫn cảm với penicillin.

20.3. Một chiếc xe VAN với một dấu + ở ngay bên cạnh hông của nó (một chiếc xe cứu thương) đang chạy ra khỏi một cái ống IV. Nó sắp chạy qua một cái gờ (ear) (“D” trong D-alanin) và sắp đâm vào một lớp vách tế bào peptidoglycan. Chiếc xe VAN đang được cầm lái bởi một người Ấn Độ, người da đỏ. Bức tranh này giúp chúng ta ghi nhớ được rằng VAN – COMYCIN được chỉ định bằng đường IV, tiêu diệt vi khuẩn Gram dương bằng cách ức chế sự tổng hợp peptidoglycan và gây nên hội chứng người da đỏ (red man syndrome). Trong trường hợp sau khi truyền quá nhanh vancomycin, thường sẽ gây ra sự phóng thích histamin không phải do miễn dịch, dẫn đến sự phát ban đỏ trên thân mình và gây ngứa da. Truyền chậm trong vòng khoảng 1 giờ hoặc sử dụng thuốc kháng histamin có thể ngăn chặn được vấn đề này.

Vancomycin gây ức chế sinh tổng hợp peptidoglycan của vi khuẩn Gram dương tốt hơn so với penicillin. Chúng tạo phức hợp với D – alanin D – alanin để gây ức chế phản ứng chuyển peptid (transpeptidation). Giống như penicillin, chúng tác dụng hợp lực (synergistic) với aminosid. Vancomycin không bị hấp thu qua đường uống. Chúng tôi tận dụng điều này để điều trị viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile. Khi vancomycin được uống vào, chúng sẽ đi qua đường tiêu hóa mà không bị hấp thu khi đó sẽ tiêu diệt được Clostridium difficile!! Do việc sử dụng rộng rãi vancomycin nên các chủng vi khuẩn Gram dương đa kháng thuốc mới đã được tìm thấy (xem Chương 4). Với sự xuất hiện của những vi khuẩn Gram dương kháng vancomycin, đặc biệt là Enterococcus và Staphylococcus aureus, nên phải phát triển và sử dụng thường xuyên các loại kháng sinh thay thế khác. Quinopristin/dalfopristin, linezolid và tigecyclin là những loại kháng sinh mới được sử dụng để minh họa cho cuộc chiến chống lại những vi khuẩn Gram dương đề kháng thuốc.
TELAVANCIN
Telavancin là một loại kháng sinh mới được đưa ra thị trường thuộc phân lớp glycopeptid
(tương tự như phân lớp vancomycin) đã được bổ sung thêm một chuỗi ưa lipid để góp phần vào sự tiêu diệt vi khuẩn thông qua việc ngăn cản sự thẩm thấu của tế bào. Cơ chế tác dụng chủ yếu của chúng tương tự như vancomycin, đó là ức chế sự tổng hợp của vách tế bào bằng cách liên kết với D – alanin D – alanin để “đóng khóa” lại phản ứng chuyển peptid. Chúng có phổ tác dụng tương tự như vancomycin, nhưng lợi thế hơn ở chỗ là vẫn có hiệu quả chống lại Staphylococcus aureus, khi mà vi khuẩn này đã đề kháng với vancomycin. Hiện nay, nó chỉ được chỉ định trong các nhiễm khuẩn da phức tạp, nhưng phải chắc chắn là khi chúng ta đã bị thất bại nhiều lần với vancomycin. Telavancin có tác dụng phụ tương tự như vancomycin, bao gồm luôn cả hội chứngngười da đỏ.
DAPTOMYCIN
Đây là loại kháng sinh duy nhất thuộc một phân lớp khánh sinh mới hơn, một phân lớp vòng lipopeptide (cyclic lipopeptide). Nó tiêu diệt vi khuẩn Gram dương bằng cách thay đổi quá trình gắn kết và vận chuyển điện tích màng tế bào tế của vi khuẩn. Giống như vancomycin, chúng không có tác dụng trong việc chống lại vi khuẩn Gram âm. Nó có tác dụng chống lại Staphylococcus aureus Kháng Methicillin (MRSA) và Enterococcus Kháng Vancomycin (VRE)!!!! Phải đảm bảo theo dõi nồng độ CPK (creatin phosphokinase) của bệnh nhân trong khi sử dụng daptomycin vì một trong tác dụng phụ chủ yếu của nó là gây bệnh cơ (myopathy). Ngoài ra, nó còn có liên quan đến tình trạng viêm phổi tăng eosin (eosinophilic pneumonia). Chứng viêm phổi tăng eosin có biểu hiện như là một bệnh lý sốt rét cấp tính kèm theo sự thâm nhiễm ở phổi và tăng bạch cầu ái toan (eosinophil) trong dịch tiết đường hô hấp. Chúng ta giải quyết trường hợp này bằng cách ngưng sử dụng daptomycin và cho sử dụng thuốc kháng viêm steroid.
CHẤT CHỐNG CHUYỂN HÓA
Trimethoprim và Sulfamethoxazole Sự hình thành Nucleotid và ADN cần phải có tetrahydrofolate (TH4). Vi khuẩn tạo ra TH4 cho bản thân của chúng và sử dụng Para Amino Benzoic Acid (PABA – như bạn biết, đó là một chất có trong kem chống nắng) để làm thành một phần của TH4. Con người không tạo ra được TH4, chúng ta nhận lấy chúng như là một vitamin trong chế độ ăn.

20.4. Thuốc Sulfa trông giống như PARA

Khi bạn cho một người sử dụng một trong số các loại thuốc thuộc nhóm sulfa (ví dụ như là sulfamethoxazole) thì vi khuẩn sẽ sử dụng chúng và nghĩ chúng là PABA. (Không có quá nhiều chỗ trống cho chất xám cao cấp hơn bên trong một sinh vật đơn bào). Kháng sinh nhóm sulfa ức chế cạnh tranh sự sản xuất TH4, chúng không ảnh hưởng đến chúng ta nhưng lại ảnh hưởng đến vi khuẩn. TH4 cung cấp carbon để hình thành nên nhóm purin và xây dựng các gốc chuyển hóa khác. Sau khi cung cấp carbon, nó trở thành dihydrofolate (TH2) và phải được cho trở về lại TH4 bởi enzym dihydrofolate reductase. Trimethoprim trông giống như enzym dihydrofolate reductase của vi khuẩn nên gây ức chế cạnh tranh với enzym này. Chính điều này đã gây ức chế sự hình thành ADN của vi khuẩn. Tổng thể lại ở đây đó là trimethoprim (TMP) và sulfamethoxazole (SMX) có tác dụng đồng bộ trong việc tiêu diệt rất nhiều vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm. Cả 2 đều gây ức chế sự hình thành TH4, nhưng theo cách hoàn toàn khác nhau.
Dược Động Học
Hấp thu qua đường uống: Chỉ cần tưởng tượng là đang cắn một miếng lớn từ quả trứng ung, sẽ ngửi được mùi như sulfur. Bài xuất: Vì chúng được bài xuất trong nước tiểu cho nên đây là loại thuốc kháng sinh rất tốt cho các nhiễm khuẩn đường tiết niệu. Hãy ghi nhớ điều, nhớ về mùi hôi của sulfur, mùi của trứng ung, và sau đó nghĩ về mồi hôi của nước tiểu khi bạn đi vệ sinh bằng một cái Porta – Potti (một loại nhà vệ sinh di động) tại một công trường xây dựng. Hãy kết hợp những loại mùi này, bạn sẽ không quên được đâu.
Tác Dụng Phụ
Tác dụng phụ rất hiếm gặp ở những người không mắc AIDS. Chúng bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và phát ban ở da (hồng ban nhiễm sắc). Gần có khoảng một nữa số người mắc AIDS bị tiến triển các tác dụng do sử dụng TMP/SMX, bao gồm phát ban ở da và bất sản tủy xương. Chỉ định TMP/SULFA cho những bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống đông máu warfarin là một điều cực kỳ nguy hiểm! Loại thuốc này sẽ làm tăng nhanh chóng nồng độ warfarin, dẫn đến nguy cơ xuất huyết rất cao.
Sử Dụng Lâm Sàng
TMP/SMX không có phổ tác dụng lên vi khuẩn yếm khí, nhưng lại có phổ tác dụng lên vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm (và thậm chí là ngay cả một số động vật nguyên sinh). Nghiên cứu cách ghi nhớ TMP SMX sau đây: T (Tree): Respiratory tree (cây hô hấp). TMP/SMX có phổ tác dụng lên Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae. Nó có tác dụng tốt trong điều trị viêm tai giữa, viêm xoang, viêm phế quản và viêm phổi, đây là những loại bệnh lý thường được gây ra bởi 2 loại vi khuẩn trên.
M (Mouth): Đường tiêu hóa. TMP/SMX có tác dụng lên vi khuẩn Gram âm, những loại gây ra tiêu chảy như là Shigella, Salmonella và Escherichia coli.
P (PEE): Đường sinh dục. TMP/SMX có tác dụng lên các nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm tuyến tiền liệt và viêm niệu đạo được gây ra bởi các vi khuẩn đường ruột (Escherichia coli và “đồng bọn”)
SMX (Syndrome): AIDS. TMP/SMX có tác dụng lên viêm phổi do nhiễm Pneumocystis carinii (PCP). Nó được sử dụng để ngăn chặn PCP khi mà số lượng tế bào T CD4+ bị giảm xuống dưới 200 – 250. Có khoảng hơn 60% nhiễm khuẩn PCP đã được ngăn chặn bởi biện pháp phòng ngừa này! Nó còn được chỉ định tiêm tĩnh mạch với liều lượng cao trong viêm phổi cấp tính.
Ngoài việc tác dụng lên Pneumocystis carinii thì TMP/SMX còn có phổ tác dụng lên các động vật nguyên sinh khác như là Toxoplasma gondii và Isospora belli.
20.5. Bảng Tóm Tắt Về Các Loại Kháng Sinh Khác
Đây là một nhóm kháng sinh mở rộng. Nhóm fluoroquinolon đã trở thành một nhóm lớn và có vai trò quan trọng như nhóm penicillin và cephalosporin. Lý do cho điều này đó là do chúng an toàn, đạt nồng độ trong máu khi được hấp thu qua đường uống và thẩm thấu rất tốt vào trong mô.