[Vi sinh lâm sàng 31] Kháng sinh kháng nấm

Số lượng nhiễm nấm gia tăng một cách đáng kể theo sự gia tăng của bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch do AIDS, bệnh nhân dùng các loại thuốc hóa trị liệu và dùng các loại thuốc ức chế miễn dịch trong việc cấy ghép tạng. Với những lý do này nên bạn sẽ thường xuyên sử dụng một số ít các loại thuốc kháng nấm có sẵn.
Ergosterol là một cấu trúc quan trọng tạo nên các màng tế bào của nấm nhưng không tìm thấy ở các màng tế bào của con người mà chỉ có cholesterol. Hầu hết các loại thuốc kháng nấm ưu tiên liên kết với ergosterol hơn là cholesterol, do đó làm phá vỡ các tế bào của nấm hơn là các tế bào của con người. Bằng việc liên kết hoặc gây ức chế sự tổng hợp ergosterol, chúng làm tăng tính thấm của màng tế bào gây ly giải tế bào.
Chúng ta có thể phân chia các loại thuốc kháng nấm thành 6 nhóm chính bằng cách dựa trên cơ chế tác động của chúng:
1. Nhóm Polyen: Nhóm này bao gồm amphotericin B và các dạng thuốc mới của nó. Amphotericin là “ông nội” của tất cả các loại thuốc kháng nấm. Nó tạo ra một dạng phức hợp với ergosterol và làm vỡ màng sinh chất của nấm, làm rò rỉ tế bào chất từ bên trong tế bào ra bên ngoài và làm cho nấm bị chết đi. Amphotericin có phổ tác dụng phần lớn các loại nấm quan trọng về mặt y khoa. Nó phải được sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch do hấp thu kém qua đường uống. Ngoài ra nó còn được sử dụng qua đường tiêm tủy sống (tiêm trực tiếp vào trong dịch não tủy) và có thể được sử dụng trong viêm bàng quang do niễm nấm
2. Nhóm chống chuyển hóa: Chỉ có một loại thuốc duy nhất thuộc nhóm này, flucytosine
3. Nhóm Azole: Đây là những loại thuốc gây ức chế C14-demethylase phụ thuộc cytochrome P450 3A, có tác dụng chuyển lanosterol thành egorsterol, gây cạn kiệt ergosterol ở màng tế bào của nấm. Phân nhóm này chứa khá nhiều loại thuốc như là clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole và posaconazole. Đây là nhóm kháng nấm được sử dụng rộng rãi vì có ít tác dụng phụ.
4. Nhóm ức chế tổng hợp glucan: Hay còn gọi là nhóm echinocandin, đây là những loại thuốc mới, bao gồm caspofungin, micafungin, và anidulafungin được chỉ định tiêm tĩnh mạch với một vài tác dụng phụ. Chúng gây ức chế sự tổng hợp vách tế bào của nấm bằng cách gây ức chế sự tổng hợp của enzym 1,3 D-glucan.
5. Nhóm Allylamine: Đây là phân nhóm gồm các loại thuốc kháng nấm dạng bôi, ngoại trừ terbinafine (dùng ở cả dạng bôi và dạng uống). Những loại thuốc này gây ức chế sinh tổng hợp ergosterol thông qua việc gây ức chế sự oxi hóa squalene*.

*
Squalene: Là một hợp chất hữu cơ 30 carbon được chiết xuất từ gan cá mập, phát hiện lần đầu tiên bởi nhà khoa
học người Nhật Mitsumaru vào năm 1906.
6. Nhóm khác: Nhóm này chứa các loại thuốc còn lại bao gồm cả griseofulvin, một loại thuốc kháng nấm mới làm ngăn chặn sự phân chia tế bào nấm bằng cách gây phá vỡ các sợi thoi vô sắc của tế bào nấm.
Amphotericin B
Amphotericin B là một loại kháng sinh kháng nấm lâu đời. Hầu hết các chủng loài nấm đều nhạy cảm với nó, và cho dù nó có rất nhiều tác dụng phụ nhưng nó vẫn là sự lựa chọn đầu tiên cho rất nhiều loại nhiễm nấm toàn thân nguy hiểm: Nhiễm trùng toàn thân do nấm Candida:
Viêm màng não do Cryptoccus: sử dụng kết hợp với flucytosine.
Viêm phổi và màng phổi nặng do nhiễm Blastomyces, Histoplasma và Coccidioides
Nhiễm nấm Aspergillus thể xâm lấn
Nhiễm nấm Sporothrix
Nhiễm nấm Mucormycose
Tác Dụng Phụ
Vì những cảnh báo về loại thuốc này mà nó còn được biết đến dưới cái tên “Amphoterrible” hay “Awfultericin” vì một loạt các tác dụng phụ của nó:
1. Độc tính thận: (Poor Mr. Kidney!) Có một điều đó là hầu hết những bệnh nhân đang sử dụng loại thuốc này đều bị chứng azotemia do thuốc (gia tăng urê huyết và creatinin cho thấy có tổn thương thận). Bệnh nhân có thể hồi phục nếu như ngưng sử dụng thuốc. Nồng độ creatinin phải được theo dõi một cách cẩn thận, và nếu nồng độ trở nên tăng cao (creatinin > 3) thì phải giảm liều lượng, ngưng dùng thuốc hoặc nhanh chóng chọn phác đồ thay thế.
2. Phản ứng sốt cấp tính: Một cơn ớn lạnh (rùng mình) cùng với cơn sốt xảy ra ở một sốt người sau khi tiêm IV. Đây là tác dụng phụ phổ biến.
3. Thiếu máu
4. Viêm đường tĩnh mạch (phlebitis) tại vùng tiêm IV.
Đây là những tác dụng phụ quan trọng bởi vì chúng rất phổ biến. Trong thực tế, khi amphotericin B được chỉ định trên lâm sàng thì nó thường xuyên được sử dụng cùng với aspirin hoặc acetaminophen để ngăn ngừa phản ứng sốt. Nồng độ urê huyết và creatinin được theo dõi hằng ngày để đánh giá chức năng thận. Bạn có thể thấy rằng những tác dụng phụ này quan trọng trong điều trị lâm sàng mỗi ngày! Các loại thuốc bào chế mới của amphotericin B dưới dạng lipid và liposome ít gây độc cho thận.
22.1. Các đặc tính của amphotericin B, những tên “khủng bố lưỡng cư” (amphibian terrorist): khi tiêm thuốc vào
tĩnh mạch; thuốc diệt nấm bằng cách liên kết với ergosterol trên màng tế bào của nấm, làm phá vỡ lớp màng và thay đổi tính thấm của tế bào; gây độc cho thận.

Để làm tăng tốc độ đi qua thận của amphotericin và làm giảm độc tính lên thận, thì quá trình hydrat hóa bằng nước muối thông thường được sử dụng phổ biến cùng với amphotericin B cổ điển. Quá trình hydrat hóa này nhìn chung không bắt buộc dùng chung với các chế phẩm mới của amphotericin B. Việc bù chất điện giải là một sự bổ sung quan trọng khác của liệu pháp amphotericin B bởi vì amphotericin làm gia tăng bài tiết kali, magiê và bicarbonat vào nước tiểu. Các chế phẩm mới của amphotericin B được tạo ra bằng cách bổ sung thêm các loại lipid khác nhau (fats!) vào amphotericin B deoxycholate cổ điển (old fashioned). Việc cho thêm chất lipid làm giảm độc tính lên thận của thuốc, làm cho Amphoterrible ít dần đi. Amphotericin B phân tán keo (Amphotericin B colloidal dispersion) (ABCD: Amphocil):
Ampho B + cholesterol sulfate. Các cơn ớn lạnh vẫn xảy ra nhưng giảm độc tính thận.

Phức hợp Amphotericin B lipid (ABLC): Ampho B + dimyristoylphosphatidylglycerol và dimyristoylphosphatidylcholine. Các cơn ớn lạnh vẫn xảy ra nhưng ít độc tính thận Liposome amphotericin B (Ambisome): Một loại liposome đơn lớp có chứa một loại hỗn hợp của 1 phân tử amphotericin B được bao quanh bởi 1 lớp áo ngài chín phân tử lipid (soy lecithin, cholesterol, và distearoylphosphatidylglycerol), giống như được bao ngoài bởi jawbreaker*. Rất ít gây độc tính lên thận hoặc rét run. Một số bệnh viên tạo ra các chế phẩm riêng của họ bằng cách thêm amphotericin B deoxycholate vào Intralipid (loại chất béo dùng trong tiêm tĩnh mạch) trong một hỗn hợp 1 – 2mg amphotericin B trên mỗi ml lipid. Thấy có ít độc tính lên thận, nhưng một lần nữa chúng ta vẫn chưa biết đầy đủ về tính hiệu quả của loại thuốc kháng nấm này.
Flucytosine
Flucytosine hiếm khi được sử dụng đơn độc bởi vì nhanh chóng làm phát triển chủng đề kháng.
*Jawbreaker: Một loại kẹo cứng được bao nhiều lớp, loại kẹo này phổ biến ở Mỹ và Canada.

Hãy nghĩ về nó như là một thành viên thuộc đội đấu vật của amphotericin B. Amphotericin B tạo ra các lỗ hổng ở trên màng tế bào và flucytosine xâm nhập và gây ức chế tổng hợp ADN/ARN.
Hầu hết các loại nấm đã đề kháng với flucytosine, ngoại trừ Cryptococcus và Candida. Flucytosine chủ yếu được sử dụng trong phạm vi điều trị viêm màng não do Cryptococcus, kết hợp cùng Amphotericin B.
Tác Dụng Phụ
1. Suy tủy xương, gây ra chứng giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu. Hãy ghi nhớ rằng hầu hết những loại thuốc thuộc type chống chuyển hóa (antimetabolite) sẽ gây ra điều này (methotrexate, các loại thuốc sulfa, 5 – fluorouracil, v.v)
2. Buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy. Những điều này một lần nữa lại rất phổ biến ở nhóm chống chuyển hóa, như là những loại thuốc hóa trị. Nguyên nhân gây ra những tác dụng phụ này đó là do những loại thuốc này gây tổn thương lên ADN trong quá trình hình thành những tế bào có tính phân chia nhanh như là tế bào tủy xương và tế bào biểu mô đường tiêu hóa.
Họ Azole
Có thể phân họ Azole ra thành 2 nhóm: nhóm imidazole và nhóm triazole.
NHÓM IMIDAZOLE
Ketoconazole
Miconazole
Clotrimazole
NHÓM TRIAZOLE
Fluconazole
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
Ravuconazole
Họ azole có tác dụng gây ức chế hệ thống enzyme cytochrome P450, loại enzym này có liên quan đến việc tổng hợp ergosterol. Sự cạn kiệt ergosterol làm phá vỡ tính thấm của màng tế bào nấm.
Những loại thuốc này có tác dụng chống lại một loạt các loại nấm. Clotrimazole và miconazole đều rất độc khi sử dụng toàn thân và vì lý do này mà chúng chủ yếu được sử dụng cho các loại nhiễm nấm ngoài da, bao gồm lang ben, nhiễm nấm Candida ở da niêm, nấm da do sợi nấm (nấm bàn chân, nấm da toàn thân…). Viên clotrimazole (trông giống như những viên kẹo) được dùng dưới dạng ngậm để điều trị nấm miệng do Candida. Viên thuốc
đạn đặt âm đạo clotrimazole dùng để điều trị nấm âm đạo do Candida.
Ketoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole và ravuconazole được hấp thu qua đường uống và có rất nhiều vai trò quan trọng để sử dụng trong nhiễm nấm toàn thân.
Ketoconazole
Ketoconazole, một loại thuốc thuộc nhóm imidazole, có phổ tác dụng khá rộng để chống lại
rất nhiều loại nấm, nhưng phần lớn nó đã dần bị thay thế bởi các loại thuốc mới hơn, các loại
triazole nhiều hiệu quả hơn, ít độc tính hơn.
Tác Dụng Phụ
1. Đường tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa, chán ăn, tất cả đều phổ biến
2. Ngộ độc gan: Điều này thường được xem là sự gia tăng tạm thời các enzym gan nhưng có những trường hợp hiếm hoi có xảy ra hoại tử gan. Theo dõi các enzym gan khi sử dụng loại thuốc này.
3. Ức chế sự tổng hợp testosteron: Ketoconazole gây ức chế hệ thống cytochrome P-450, hệ thống này có vai trò quan trọng trong sự tổng hợp testosteron, điều này gây ra chứng vú to ở nam (gynecomastia), liệt dương, suy giảm ham muốn tình dục (libido), và giảm sản xuất tinh trùng.
4. Suy thượng thận.
Itraconazole

Itraconazole được sử dụng trong điều trị các bệnh nấm như là chromoblastomycosis (nấm hạt màu), histoplasmosis, coccidioidomycosis, blastomycosis, sporotrichosis, và các trường hợp nhiễm nấm aspergillus mạn tính. Vấn đề chính với loại thuốc này đó là kém hấp thu qua đường uống. Sử dụng thuốc này cùng với các thức uống có tính acid như là nước cam hoặc cola sẽ làm tăng khả năng hấp thu (cần độ pH thấp). Một loại itraconazole dạng IV mới cũng đã được phát triển để tránh sự hấp thu kém.
Voriconazole
Voriconazole có tính háu ăn mãnh liệt (Voracious) về loài nấm!!! Voriconazole là một sự xuất hiện mới đầy thú vị trong “bộ vũ khí” chống nấm của chúng ta. Nó có phổ tác dụng chống lại rất nhiều loại nấm, tương tự như fluconazole và itraconazole. Đặc điểm của nó vào thời điểm này đó là tác dụng mạnh chống lại sự xâm nhập của nấm aspergillus và chống lại các chủng candida đề kháng fluconazole (trừ albicans). Voriconazole đã được chứng minh là có hoạt tính chống lại sự xâm nhập của nấm aspergillus ít nhất cũng tương đương với Amphotericin và gần như là không có độc tính!!! Voriconazole được sử dụng ở cả dạng IV và dạng uống. Các ảnh hưởng độc tính của voriconazole bao gồm thay đổi thị giác tạm thời ở khoảng 30% bệnh nhân, và đôi khi gây độc lên gan và phát ban. Chỉ ở dạng IV của voriconazole là có thành phần được gọi là cyclodextrin, hoạt chất này được bài xuất qua thận; do đó voriconazole dạng IV không nên sử dụng cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <50.
Posaconazole và Ravuconazole
Đây là 2 loại triazole mới. Vì cả 2 đều có phổ tác dụng tượng tự như voriconazole cho nên chúng có thể được sử dụng chống lại aspergillus “khó chịu”, nhưng còn có một vài tác dụng tiềm năng khác:
Posaconazole có tác dụng chống lại chủng Rhizopus, là một trong những chủng loài nấm mốc hoại sinh có thể gây ra bệnh lý tàn phá và rất khó điều trị. Ravuconazole có thời gian bán thải rất dài và có thể cho phép dùng liều ít hơn. Vai trò cuối cùng của những loại thuốc này đó là sẽ hỗ trợ trong cuộc chiến chống lại loài nấm vẫn chưa đến hồi kết. Ravuconazole chưa được cho phép sử dụng trên lâm sàng từ tháng 2 năm 2013.
Hoạt Chất Ức Chế Tổng Hợp Glucan (Nhóm Echinocandin)
Caspofungin, micafungin, và anidulafungin là 3 loại thuốc trong nhóm Echinocandin đã được FDA cho phép sử dụng. Chúng đều được chỉ định dùng đường tĩnh mạch và đều tương đương nhau về phổ tác dụng.
Những loại thuốc chống nấm này đều có tác dụng rất tốt trong việc chống lại các chủng candida và còn là một sự lựa chọn cứu cánh cho những bệnh nhân bị nhiễm nấm aspergillus thể xâm lấn mà bị thất bại với liệu pháp thông thường.

Các Loại Thuốc Kháng Nấm Khác
Nystatin
Nystatin, giống như amphotericin B, liên kết với ergosterol, làm gia tăng tính thấm của màng tế bào và gây ra ly giải tế bào.
Hãy nghĩ về “Nasty Nystatin” bởi vì loại thuốc này quá độc để sử dụng để sử dụng ngoài đường uống (tiêm tĩnh mạch). Nó chỉ được sử dụng ở dạng bôi trên da và màng niêm mạc. Ngoài ra, vì nó không được hấp thu từ đường tiêu hóa, nên nystatin dạng uống được sử dụng để điều trị các nhiễm trùng ở miệng và thực quản do nấm men (yeast) hoặc nấm (fungi). Bạn sẽ đặt nystatin trong các phòng khám như là Nystatin, “Swish and Swallow” trong điều trị nhiễm nấm Candida ở miệng, thực quản và đường tiêu hóa. Nó còn được chỉ định dùng ngoài da trong nhiễm nấm candida ở âm đạo.

22.2. Nasty Nystatin đi xuống thực quản để tiêu diệt nấm bám trên thành thực quản. Đi vào đường này và đi ra
đường khác!

Kali Iođua
Kali iođua (potassium iodide) được sử dụng để điều trị bệnh nấm sporotrichosis. Hãy nhớ rằng bạn bị mắc
sporotrichosis do ngón tay bị gai đâm phải trong vườn. “You get Sporotrichosis while Potting plants”. Nếu
nhiễm trùng trở nên toàn phát, thì dùng amphotericin B hoặc itraconazole sẽ tốt hơn.
Terbinafine
Terbinafine là một loại thuốc kháng nấm mới có tác dụng gây ức chế sự tổng hợp vách tế bào nấm. Nó phong bế sự
tổng hợp của ergosterol bằng cách gây ức chế sự hình thành squalene epoxide từ squalene. Terbinafine có xu hướng tích trữ ở các móng tay, do đó được sử dụng để điều trị nấm móng. Ngoài ra nó còn được sử dụng trong điều trị nấm bàn chân, nấm da đầu, nấm da toàn thân. Vì nó không bị chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome p450 (giống như thuốc chống nấm họ zole), loại thuốc này ít có khả năng tương tác thuốc.
Griseofulvin
22.3. Hình dung griseofulvin như là greasy fulcrum (điểm tựa được bôi mỡ) được sử dụng để bẫy các mảng nấm bám trên da. Nó gây ức chế sự phát triển của nấm bằng cách phá vỡ sự hình thành thoi vô sắc, do đó ngăn
cản sự phân bào (mitosis). Chú ý người công nhân đang bóc lớp nấm ra khỏi “toe,sis” của bạn.

Griseofulvin lắng đọng ở các tế bào tiền thân keratin ở da, tóc, móng, tại đó griseogulvin gây ức chế sự phát triển của nấm ở những tế bào này. Cần chú ý là nó không tiêu diệt nấm mà chỉ là gây ức chế sự phát triển của chúng (kìm hãm hơn là tiêu diệt). Các tế bào không bị nhiễm nấm khi ngấm phải griseofulvin sẽ trưởng thành và di chuyển ra bên ngoài có chiều hướng về phía lớp keratin hóa. Cũng giống như người cao tuổi, các tế bào bị nhiễm nấm
bị bong tróc ra để cho các tế bào bình thường phát triển, điều này có nghĩa là đang trong quá trình trị lành nấm da.
Các tác dụng phụ của griseofulvin không phổ biến. Chúng bao gồm đau đầu, buồn nôn, nôn mửa, nhạy cảm với ánh sáng, rối loạn tâm thần, ngoài ra còn gây suy tủy xương (leukopenia và neutropenia).
22.4. Bảng Tóm Tắt Các Loại Thuốc Chống Nấm