[Case lâm sàng 123] Tăng bạch cầu Lympho

Một người đàn ông 59 tuổi có tăng sản lành tính tuyến tiền liệt đợt này xuất hiện bí tiểu, vì vậy ông đã đến gặp bác sĩ tiết niệu của mình để xem xét phẫu thuật cắt tuyến tiền liệt qua đường niệu đạo. Khi tiến hành các xét nghiệm cần thiết cho phẫu thuật, ông ta được làm công thức máu toàn phần nhưng kết quả không bình thường. Cuộc phẫu thuật bị hủy và ông ta được chuyển đến phòng khám nội khoa. Ngoài triệu chứng về tuyến tiền liệt, bệnh nhân không còn triệu chứng gì khác. Gần đây không sốt, không ớn lạnh, không vã mồ hôi về đêm, không đau cơ khớp, vẫn ăn uống bình thường và cân nặng duy trì ổn định. Có khả năng hoạt động thể lực mức độ trung bình, vẫn chơi golf thường xuyên, không cảm thấy mệt mỏi hay khó thở khi gắng sức.

Khi thăm khám, bệnh nhân không sốt, huyết áp bình thường. Củng mạc mắt không vàng, da không xanh, niêm mạc miệng không nhợt. Nghe phổi trong, tiếng tim bình thường, không có tiếng rung hay thổi. Khám bụng, gan lách không sờ thấy. Không sờ thấy hạch cổ, hạch nách hay hạch bẹn.

Xét nghiệm huyết học cho kết quả : WBC 56 000/mm3 với 90% là bạch cầu lympho trưởng thành, 10% BCĐNTT, Hb là 14,8 g/dL, hematocrit 45% và tiểu cầu 189000/ mm3. Các xét nghiệm điện giải đồ, creatinin, transaminase trong giới hạn bình thường.

Chẩn đoán có khả năng nhất là gì ?

Bước tiếp theo làm gì là hợp lý nhất ?

.LỜI GIẢI ĐÁP:

Tóm tắt: Một người đàn ông 59 tuổi tiền sử khỏe mạnh tình cờ phát hiện tăng bạch cầu lympho 50 000/uL. Gần đây bệnh nhân không sốt, không có bất cứ biểu hiện nào của nhiễm trùng và cũng không có biểu hiện gì bất thường ngoại trừ vấn đề của bệnh tiền liệt tuyến, thăm khám hoàn toàn bình thường, không xanh xao, không xuất huyết, hạch ngoại vi không sờ thấy, lách không to. Công thức máu có tăng bạch cầu lympho, các dòng tế bào khác bình thường.

Chẩn đoán có khả năng nhất: bệnh bạch cầu lympho mạn tính (CLL)

Bước tiếp theo nên làm: Phân tích tế bào dòng chảy (flow cytometry) máu ngoại vi để xác định quần thể lympho B đơn dòng và xác định chẩn đoán.

PHÂN TÍCH

Mục tiêu

Biết cách lượng giá bệnh nhân tăng bạch cầu để phân biệt giữa lơ xê mi cấp và kinh với các nguyên nhân tăng bạch cầu không ác tính.

Biết tiêu chuẩn chẩn đoán và các giai đoạn của bệnh CLL.

Nắm được các biến chứng của CLL.

Nhìn nhận vấn đề : Một bệnh nhân có tăng bạch cầu, vấn đề đặt ra đầu tiên là cố gắng phân biệt tăng bạch cầu có phải do nguyên nhân ác tính hay không (thường là nhiễm trùng). Bệnh nhân này không có sốt, và cũng không có biểu hiện gì của nhiễm trùng nên nguyên nhân nhiễm trùng không hợp lý. Bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng, không có thiếu máu hay giảm tiểu cầu nên lơ xê mi cấp cũng không phù hợp. Bước tiếp theo cần làm là xác định chẩn đoán CLL với phân tích tế bào dòng chảy (flow cytometry) máu ngoại vi để chứng minh tăng bạch cầu lympho là do tăng sinh đơn dòng, và sau đó chẩn đoán giai đoạn bệnh để lựa chọn phác đồ điều trị.

TIẾP CẬN:

Tăng bạch cầu lympho

ĐỊNH NGHĨA

LƠ XÊ MI KINH DÒNG LYMPHO (CLL): tăng số lượng tế bào lympho trưởng thành lưu hành trong máu (thường > 10000/uL), đó là lympho B đơn dòng biểu lộ kháng nguyên CD5.U LYMPHO DÒNG TẾ BÀO LYMPHO NHỎ (SLL): bệnh lý ác tính của tế bào lympho B trưởng thành nguồn gốc đơn dòng. Đồng nghĩa với CLL, được coi là bệnh tương tự ở các giai đoạn khác nhau. Nếu trên lâm sàng có biểu hiện ở hạch không kèm theo tăng bạch cầu lympho máu ngoại vi (< 5000/uL ), thì được gọi là SLL.

TĂNG BẠCH CẦU PHẢN ỨNG: tăng BCĐNTT với tổng WBC >30000-50000/uL với các dạng của bạch cầu hạt chưa trưởng thành (tủy bào, tiền tủy bào) nhưng không phải đơn dòng.

TIẾP CẬN LÂM SÀNG

Bệnh nhân có tăng bạch cầu, vấn đề đặt ra là cần phân biệt giữa bệnh máu ác tính và tăng bạch cầu phản ứng do đáp ứng với viêm hoặc nhiễm trùng.

Nếu tăng bạch cầu mà chủ yếu là tủy bào, chẩn đoán phân biệt thường là tăng bạch cầu phản ứng với lơ xê mi kinh dòng tủy (CML). Ở bệnh nhân có tăng bạch cầu phản ứng, soi lam kính mẫu máu ngoại vi quan sát được tủy bào, tiền tủy bào, hậu tủy bào và đôi khi thấy nguyên tủy bào. Phosphatase kiềm bạch cầu (LAP) tăng trong tăng bạch cầu phản ứng nhưng giảm trong CML. Tăng bạch cầu phản ứng thì không nguy hiểm nhưng nó thể hiện sự phản ứng lại của cơ thể đối với một trạng thái bệnh lý tiềm tàng với mức độ nghiêm trọng đáng kể.

Bệnh nhân CML thường có tăng số lượng bạch cầu, tăng bạch cầu hạt trưởng thành và chưa trưởng thành, bạch cầu ưa base, có thể có thiếu máu đẳng sắc mức độ nhẹ và tăng tiểu cầu. Bệnh nhân có dấu hiệu thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu rõ nên được xem xét một chẩn đoán khác. Khi chẩn đoán CML, nhiều bệnh nhân không có triệu chứng hoặc có các triệu chứng không đặc hiệu mức độ nhẹ như mệt mỏi, khó chịu vùng bụng hoặc ăn nhanh no do lách to chèn vào dạ dày. Nếu nghi ngờ CML, test chẩn đoán được lựa chọn là tìm sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia t(9;22), sử dụng di truyền học tế bào hoặc FISH, hoặc PCR để tìm ra gen tổ hợp BCR-ABL- liên quan đến việc tạo ra protein P210 có hoạt tính tyrosin kinase. Sự mất điều hòa hoạt tính tyrosin kinase này là một phần trong cơ chế bệnh sinh của CML. Điều trị ban đầu ở bệnh nhân giai đoạn ổn định mạn tính thường là sử dụng thuốc điều trị đích như imatinib, một chất ức chế hoạt tính tyrosin kinase – nó ngăn chặn truyền tính trạng trung gian BCR-ABL, dẫn đến chết theo chương trình các tế bào biểu lộ BCR-ABL.

Trái ngược với biểu hiện bán cấp hoặc không triệu chứng của bệnh nhân CML, bệnh nhân lơ xê mi cấp thường có biểu hiện của tăng bạch cầu rõ nhưng kèm theo thiếu máu và giảm tiểu cầu hoặc giảm cả 3 dòng. Các triệu chứng có thể bao gồm yếu cơ, nhanh mệt mỏi, khó thở do thiếu máu, nhiễm trùng do giảm BCĐNTT, hoặc các triệu chứng của chảy máu như chảy máu lợi, chảy máu cam hoặc rong kinh. Đôi khi bệnh nhân có khối u ngoài tủy do tăng tích tụ các tế bào non ác tính. Bệnh nhân tăng bạch cầu (WBC > 50000- 100000/uL) có thể tiến triển thành ngưng tập bạch cầu (leukostasis), là trạng thái với các triệu chứng gây ra bởi thiếu máu vi mạch do tạo thành nút bạch cầu, thường gây suy chức năng thần kinh và hô hấp, và là 1 cấp cứu y khoa. Chẩn đoán xác định lơ xê mi cấp dòng tủy hoặc lơ xê mi cấp dòng lympho dựa vào sinh thiết tủy sử dụng hình thái học, di truyền học và sinh học phân tử. Xử trí ban đầu là điều trị hỗ trợ và ổn định tình trạng cấp tính của bệnh nhân, và bắt đầu điều trị hóa chất để đạt lui bệnh hoàn toàn.

Tăng bạch cầu lympho

Bệnh cảnh lâm sàng phổ biến nhất liên quan đến tăng số lượng bạch cầu thường là tăng bạch cầu lympho. Để xác định tăng bạch cầu lympho, cần tính toán số lượng tuyệt đối bạch cầu lympho (ALC)ALC= WBC x %lymphocyte/100.Tăng bạch cầu lympho khi ALC > 4000/uL.Các nguyên nhân gây tăng bạch cầu lympho được liệt kê trong bảng 59.1.Tăng bạch cầu lympho thường gặp nhất trong nhiễm virus và rất hiếm khi gặp trong nhiễm khuẩn (ngoại trừ pertussis). Pertussis (Trực khuẩn ho gà) thường có ALC trong khoảng 20000- 30000/uL, trên tiêu bản máu ngoại vi là các tế bào trưởng thành, kích thước nhỏ. Các nhiễm trùng khác có thể gây tăng bạch cầu lympho là nhiễm toxoplasma, brucella và đôi khi là giang mai. Nguyên nhân nhiễm virus phổ biến nhất có tăng bạch cầu lympho là EBV (Epstein-Barr virus). Hội chứng lâm sàng của nhiễm trùng tăng bạch cầu đơn nhân (infectious mononucleosis) gây ra bởi EBV hoặc nhiễm các virus khác thường đặc trưng bởi sốt và hạch to, và có thể sản xuất ra các bạch cầu lympho phản ứng, kích thước lớn hơn (tăng bạch cầu lympho không điển hình ).

Lơ xê mi kinh dòng lympho

CLL/SLL là một bệnh mạn tính đặc trưng bởi quá sản đơn dòng tế bào lympho B trưởng thành có kháng nguyên CD5. Nó có thể biểu hiện dưới dạng lơ xê mi hoặc u lympho tùy thuộc vào tăng bạch cầu hay bệnh hạch lympho là biểu hiện chính. Bệnh nhân CLL hoặc SLL thường không có triệu chứng và thường được phát hiện tình cờ tăng bạch cầu lympho (CLL) hoặc hạch to ít đau (SLL). Trên tiêu bản máu ngoại vi của bệnh nhân CLL, có sự tăng số lượng tế bào lympho nhỏ, biệt hóa tốt, dễ vỡ và thường quan sát là dạng mảnh vỡ hoặc tế bào vỡ. Chẩn đoán xác định CLL được tiến hành bằng cách phân tích dòng chảy tế bào máu ngoại vi để xác định quần thể lympho B đơn dòng có biểu lộ bất thường kháng nguyên của tế bào T (CD5).

Nhìn chung, CLL là một bệnh mạn tính nhưng tiên lượng rất thay đổi, với thời gian sống tính từ lần đầu chẩn đoán là từ 2-12 năm. Tiên lượng phụ thuộc vào giai đoạn của bệnh, và hệ thống phân loại thường được sử dụng là hệ thống Rai, dựa trên quan điểm cho rằng có sự gia tăng dần dần gánh nặng tế bào lympho bệnh lý, bắt đầu từ máu và tủy xương (tăng bạch cầu lympho), tiến triển tiếp theo đến hạch lympho (bệnh hạch bạch huyết), lách và gan (gan lách to), và cuối cùng là sự suy giảm chức năng tủy xương (thiếu máu và giảm tiểu cầu). Thời gian sống trung bình dao động từ 12 năm ở giai đoạn 0, 6 đến 8 năm ở giai đoạn I/II và 2 năm ở giai đoạn III/IV (Bảng 59-2).

Bệnh nhân CLL có sự mất cân bằng giữa các dưới nhóm lympho và có thể phát triển các biến đổi đáp ứng miễn dịch như thiếu máu tan máu tự miễn (AIHA) và giảm tiểu cầu miễn dịch, cũng như tái nhiễm virus hoặc nhiễm khuẩn. Trong 1 số nhỏ các case, CLL có thể chuyển dạng thành u lympho tế bào lớn (hội chứng Richter) đặc trưng bởi các triệu chứng (sốt, ra mồ hôi đêm ), bệnh hạch bạch huyết tiến triển và ảnh hưởng đến cả ngoài hạch (gan).

CLL được xem là một bệnh không thể chữa khỏi, và nhiều bệnh nhân không cần thiết phải điều trị từ ban đầu. Điều trị đặt ra nếu các triệu chứng của bệnh nhân nặng lên: giảm cả 3 dòng tế bào, thiếu máu huyết tán tự miễn hoặc giảm tiểu cầu miễn dịch, triệu chứng hạch to, lách to hoặc hội chứng Richter.

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

59.1 Một nam thanh niên 25 tuổi 2 tuần nay sốt nhẹ, ho thúng thắng, mệt mỏi và đau cơ. Thăm khám phát hiện hạch cổ sau to và lách to rõ. Công thức máu có tăng bạch cầu lympho với ALC là 10 000/uL, hemoglobin bình thường và số lượng tiểu cầu bình thường. Tiêu bản máu ngoại vi quan sát được các tế bào lympho lớn không điển hình. Chẩn đoán nào dưới đây hợp lý nhất?

ALL

CLL

Nhiễm HIV cấp

Nhiễm EBV

Ho gà

59.2 Câu nào sau đây mô tả về CLL là đúng?

Tiêu bản máu ngoại vi luôn có tăng tổng số bạch cầu với tế bào hạt trưởng thành và chưa trưởng thành, chỉ số LAP cao

Thường biểu hiện đầu tiên với lách to ,thiếu máu và giảm tiểu cầu.

Chuyển đoạn nhiễm sắc thể (9,22) gặp ở 90-95 % bệnh nhân.

Là 1 bệnh tiến triển âm ỉ, có thể theo dõi mà không điều trị cho đến khi bệnh tiến triển nhanh hơn hoặc chuyển giai đoạn blast.

Advertisement

59.3 Một người phụ nữ 75 tuổi được chẩn đoán CLL giai đoạn 0 một năm trước, được theo dõi không điều trị gì, nay có mệt mỏi và khó thở. Thăm khám không có hạch to, lách to, phát ban hoặc viêm khớp, ALC là 11 000/uL, hemoglobin 6.8 g/dL và tiểu cầu là 127 000/uL.Test nào dưới đây phù hợp nhất để chẩn đoán?

Nghiệm pháp Comb trực tiếp (antiglobulin)

Kháng thể kháng nhân

Sinh thiết tủy

Test phản ứng kháng thể đồng loại Lewis

ĐÁP ÁN

59.1 D. Lâm sàng có sốt, mệt mỏi, hạch to, lách to phù hợp với nhiễm trùng tăng bạch cầu đơn nhân, thường gắn liền với nhiễm EBV nhưng có thể do CMV hoặc các virus khác gây ra. Không có giảm 3 dòng tế bào máu nên ALL được loại trừ. Tăng bạch cầu lympho trong CLL và ho gà thường là tế bào lympho trưởng thành kích thước nhỏ. Nhiễm HIV cấp có thể biểu hiện như bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhưng thường không có lách to.

59.2 C. Chẩn đoán xác định CML dựa vào sự có mặt nhiễm sắc thể Philadelphia hoặc chuyển đoạn NST (9,22 ), gen tổ hợp BCR-ABL1 hoặc sản phẩm phức hợp mARN, được tìm thấy ở hầu hết các bệnh nhân. Chỉ số LAP cao và hạt độc trong bạch cầu (toxic granulation) là đặc trưng của tăng bạch cầu phản ứng. Lách to cũng thường gặp trong CML nhưng giảm cả 3 dòng tế bào máu thì không gặp. Trước khi imatinib và các thuốc ức chế tyrosin kinase (TKI) khác được tìm ra, tiên lượng sống của bệnh nhân trung bình khoảng 4 năm với tiến triển đến giai đoạn blast (lơ xê mi cấp) và tử vong. Imatinib và các TKI khác được xem là điều trị ban đầu cho bệnh nhân ở giai đoạn mạn tính với mục đích thuyên giảm đợt bệnh và kìm hãm sự tiến triển của bệnh.

59.3 A. Chẩn đoán phù hợp nhất là thiếu máu tan máu tự miễn (AIHA), được xác định bằng sự có mặt của kháng thể và/hoặc bổ thể trên bề mặt hồng cầu, và thường được xác định bằng nghiệm pháp Coombs trực tiếp. AIHA là 1 biến chứng thường gặp của CLL. Kháng thể kháng nhân (ANA) dùng để sàng lọc lupus ban đỏ hệ thống (SLE) thường ít gặp ở phụ nữ độ tuổi này cùng với việc không có các biểu hiện của lupus. Sinh thiết tủy xương có thể được chỉ định để đánh giá suy tủy do CLL nhưng tiến triển nhanh đến giai đoạn III/IV sẽ là không phù hợp. Kháng thể đồng loại Lewis không có ý nghĩa trong trường hợp này.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Longo DL. Malignancies of lymphoid cells. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, et al., eds. Harrison’s

Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2012:919-935.

Tsimberidou AM, Wen S, O’Brien S, et al. Assessment of chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma by absolute lymphocyte counts in 2,126 patients: 20 years of experience at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. J Clin Oncol. 2007;25(29):4648.

Wetzler M, Marcucci G, Bloomfield CD. Acute and chronic myeloid leukemia. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, et al., eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2012:905-918.