Y khoa Ykhoa, y học, y tế, kiến thức, lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, phác đồ, diễn đàn y khoa, hệ sinh thái y khoa online, mới nhất và đáng tin cậy.
Trong vài thập kỷ qua, các nhà khoa học đã đạt được những bước tiến lớn trong việc tìm hiểu các đột biến gen có thể dẫn đến ung thư. Đối với một số loại ung thư, những phát hiện này đã góp phần cho sự phát triển của các loại thuốc nhắm vào các đột biến cụ thể.
Tuy nhiên, vẫn còn nhiều loại ung thư chưa có phương pháp điều trị đích. Một nhóm các nhà nghiên cứu từ MIT, Viện Ung thư Dana Farber và các tổ chức khác hiện đang kiểm tra xem liệu một đặc điểm tế bào khác – các mẫu biểu hiện RNA – có ảnh hưởng đến phản ứng của thuốc và có thể được sử dụng để xác định các phương pháp điều trị khối u đã mắc phải hay không.
Trong một nghiên cứu mới về tế bào ung thư tuyến tụy, các nhà nghiên cứu đã xác định ba trạng thái biểu hiện RNA nguyên mẫu và phát hiện ra sự khác biệt về tính nhạy cảm của chúng với nhiều loại thuốc điều trị ung thư. Họ cũng phát hiện ra rằng việc thay đổi vi môi trường khối u có thể đẩy các tế bào khối u từ trạng thái này sang trạng thái khác, có khả năng tìm ra cách khiến chúng nhạy cảm hơn với một loại thuốc cụ thể.
Alex Shalek cho biết: “Những gì chúng tôi viết trong bài báo này là trạng thái tế bào ung thư là một trạng thái nhựa dẻo để đáp lại phản ứng trong môi trường vi mô và có tác động đáng kể đến độ nhạy của thuốc.” Ông là một thành viên cốt lõi của Viện Khoa học và Kỹ thuật Y tế (IMES) tại MIT, một phó giáo sư hóa học, và một thành viên ngoại viện của Viện Nghiên cứu Ung thư Tích hợp Koch của MIT và cũng là thành viên của Viện Ragon của MGH, MIT và Harvard và là thành viên của Viện Broad.
Shalek và Brian Wolpin, phó giáo sư y khoa tại Trường Y Harvard và Viện Ung thư Dana-Farber; William Hahn, giáo sư y khoa tại Trường Y Harvard và Dana-Farber; và Andrew Aguirre, một trợ lý giáo sư y khoa tại Trường Y Harvard và Dana-Farber; là các tác giả chính của nghiên cứu, xuất bản hôm nay trên Cell. Các tác giả chính của bài báo là Srivatsan Raghavan, một giảng viên y khoa tại Trường Y Harvard và Dana-Farber; Peter Winter, một nghiên cứu sinh sau tiến sĩ của MIT; Andrew Navia, một sinh viên tốt nghiệp MIT; và Hannah Williams, một nhà nghiên cứu y học tại Trường Y Harvard và Dana-Farber.
Trạng thái tế bào
Giải trình tự bộ gen của tế bào có thể cho biết các đột biến liên quan đến ung thư, nhưng việc xác định các đột biến này không phải lúc nào cũng cung cấp thông tin có thể giúp tìm ra phươn pháp điều trị một khối u cụ thể. Để tạo ra dữ liệu bổ sung có thể được sử dụng để giúp lựa chọn nhiều phương pháp điều trị đích hơn, Shalek và các nhà nghiên cứu khác đã chuyển sang giải trình tự RNA tế bào đơn, cho thấy các gen đang được biểu hiện bởi mỗi tế bào tại một thời điểm.
Navia nói: “Có rất nhiều tình huống mà di truyền học là mấu chốt cực kỳ quan trọng, nơi bạn có thể phát triển những loại thuốc nhằm thẳng đích đột biến hoặc chuyển vị. “Nhưng trong nhiều trường hợp, chỉ riêng đột biến không cung cấp cho bạn cách hiệu quả để nhắm đích các tế bào ung thư tương đối so với các tế bào khỏe mạnh.”
Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã phân tích các tế bào từ ung thư biểu mô tuyến tụy (PDAC). Có rất ít loại thuốc điều trị đích có sẵn để điều trị các khối u tuyến tụy, vì vậy hầu hết bệnh nhân nhận được các loại thuốc hóa trị có thể có hiệu quả ban đầu nhưng thường mất tác dụng khi khối u bắt đầu kháng thuốc. Sử dụng giải trình tự RNA đơn bào, các nhà nghiên cứu đã phân tích khoảng 25 mẫu khối u di căn từ bệnh nhân ung thư tuyến tụy.
Các phân tích trước đây về RNA của tế bào khối u tuyến tụy đã cho thấy hai loại trạng thái tế bào lớn: trạng thái cơ bản tương tự các tế bào nền (basal-like), là trạng thái tích cực hơn và trạng thái cổ điển. Trong nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu đã xác định trạng thái thứ ba dường như là trung gian giữa hai trạng thái đó. Các nhà nghiên cứu cho biết, các tế bào ung thư có thể trải qua trạng thái này khi chúng chuyển từ trạng thái cổ điển sang dạng cơ bản.
Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng môi trường mà tế bào ung thư phát triển đóng một vai trò quan trọng trong việc xác định trạng thái của chúng. Trong nghiên cứu này, chúng phát triển các “organoids” phù hợp, hoặc các khối ung thư nhỏ kết hợp từ sinh thiết của mỗi bệnh nhân. Những organoids như vậy thường được sử dụng trong các đường dẫn thuốc chính xác để tạo mô hình khối u từ từng bệnh nhân, nhằm giúp xác định các loại thuốc có tác dụng trên những người đó.
Khi so sánh từng cấu trúc tế bào đơn in vivo với mô hình organoid ex vivo phù hợp, các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng các organoids thường tồn tại ở trạng thái RNA khác với các tế bào ung thư được kiểm tra trực tiếp từ cùng một bệnh nhân. Shalek cho biết: “Chúng tôi thấy các đột biến DNA giống nhau trong khối u ban đầu và mô hình của nó, nhưng khi chúng tôi bắt đầu kiểm tra chúng trông như thế nào ở cấp độ RNA, chúng tôi nhận thấy rằng chúng rất rất khác biệt”.
Ông nói: “Điều đó cho thấy rằng trạng thái của một khối u có thể bị ảnh hưởng bởi các điều kiện phát triển của nó thay vì chỉ do di truyền từ nó.” Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng chúng có thể thúc đẩy các tế bào ung thư, ngay cả các mô hình dòng tế bào lâu dài, chuyển đổi giữa các trạng thái khác nhau bằng cách thay đổi điều kiện phát triển của chúng. Ví dụ, điều trị các tế bào bằng TGF-beta, đẩy chúng đến trạng thái giống cơ bản hơn, tích cực hơn, trong khi dùng TGF-beta đi dẫn các tế bào trở lại trạng thái cổ điển trong một đĩa thí nghiệm.
Các nhà nghiên cứu cho biết, “Các tế bào ở mỗi trạng thái đó phụ thuộc vào các con đường truyền tín hiệu tế bào khác nhau để tồn tại, vì vậy việc nhận biết trạng thái tế bào là rất quan trọng để lựa chọn loại thuốc phù hợp để điều trị một khối u cụ thể.”
Navia nói: “Khi chúng tôi bắt đầu xem xét độ nhạy cảm với thuốc, chúng tôi thấy rất rõ ràng rằng cùng một mô hình bị đẩy sang một trạng thái khác sẽ phản ứng rất khác với một loại thuốc. “Sự nhạy cảm theo từng trạng thái này trở nên quan trọng khi chúng tôi nghĩ về việc lựa chọn thuốc và tránh tình trạng kháng thuốc. Nếu bạn không biết trạng thái phù hợp, bạn có thể chọn sai hợp chất hoàn toàn và cố gắng nhắm đến con đường sai lầm. Nếu bạn không xem xét tính dẻo, ung thư có thể chỉ đáp ứng tạm thời cho đến khi các tế bào của nó thay đổi trạng thái. ”
Liệu pháp đích
Các phát hiện cho thấy rằng việc phân tích sâu hơn tác động qua lại của di truyền, trạng thái tế bào và vi môi trường khối u có thể giúp các nhà nghiên cứu phát triển các loại thuốc mới có thể nhắm đích hiệu quả vào các khối u của từng bệnh nhân.
Winter nói: “Chúng ta không xóa bỏ được nhiều thập kỷ hiểu ung thư là một căn bệnh di truyền, nhưng chắc chắn chúng ta đang nói rằng chúng ta cần hiểu rõ hơn về sự giao thoa giữa di truyền và trạng thái. “Trạng thái tế bào hoàn toàn có mối quan hệ với độ nhạy cơ bản của một số mẫu nhất định, và do đó là bệnh nhân và các loại thuốc cụ thể.”
Phát hiện ra rằng các tế bào ung thư có thể được điều khiển từ trạng thái này sang trạng thái khác bằng cách sửa đổi các tín hiệu trong môi trường vi mô của chúng làm tăng khả năng khóa các tế bào ung thư vào một trạng thái cụ thể có thể dự đoán được bằng cách điều trị thay đổi môi trường vi mô khối u, và sau đó đưa ra một loại thuốc riêng biệt điều trị đích là trạng thái khóa đó và nâng cao hiệu quả điều trị.
Cùng với các đồng nghiệp của họ tại Dana-Farber, nhóm MIT hiện đang chạy các mẫu thuốc lớn hơn nhiều để đo lường mức độ ảnh hưởng của từng loại thuốc đối với các tế bào ung thư tuyến tụy ở các trạng thái khác nhau. Họ cũng đang nghiên cứu các loại ung thư khác để xác định xem các tế bào ung thư đó có thể chuyển đổi giữa các trạng thái khác nhau để đáp ứng với những thay đổi trong môi trường vi mô của chúng hay không.
Nghiên cứu được tài trợ một phần bởi Viện Y tế Quốc gia, Viện Koch và Dự án Cầu nối Trung tâm Ung thư Dana-Farber / Harvard, Trung tâm Ung thư Phân tử Ludwig tại MIT, Chương trình Nghiên cứu Trẻ Beckman, Học bổng Sloan về Hóa học, và Chương trình Học giả Pew-Stewart về Nghiên cứu Ung thư.
Nguồn thông tin:
Tư liệu được cung cấp bởi Massachusetts Institute of Technology. Bản gốc được viết bởi Anne Trafton. Ghi chú: Nội dung có thể đã được sửa đổi trình bày và độ dài.
Tài liệu tham khảo:
- Microenvironment drives cell state, plasticity, and drug response in pancreatic cancer
Srivatsan Raghavan, Peter S. Winter, Andrew W. Navia, Hannah L. Williams, Alan DenAdel, Kristen E. Lowder, Jennyfer Galvez-Reyes, Radha L. Kalekar, Nolawit Mulugeta, Kevin S. Kapner, Manisha S. Raghavan, Ashir A. Borah, Nuo Liu, Sara A. Väyrynen, Andressa Dias Costa, Raymond W.S. Ng, Junning Wang, Emma K. Hill, Dorisanne Y. Ragon, Lauren K. Brais, Alex M. Jaeger, Liam F. Spurr, Yvonne Y. Li, Andrew D. Cherniack, Matthew A. Booker, Elizabeth F. Cohen, Michael Y. Tolstorukov, Isaac Wakiro, Asaf Rotem, Bruce E. Johnson, James M. McFarland, Ewa T. Sicinska, Tyler E. Jacks, Ryan J. Sullivan, Geoffrey I. Shapiro, Thomas E. Clancy, Kimberly Perez, Douglas A. Rubinson, Kimmie Ng, James M. Cleary, Lorin Crawford, Scott R. Manalis, Jonathan A. Nowak, Brian M. Wolpin, William C. Hahn, Andrew J. Aguirre, Alex K. Shalek. Cell, 2021; 184 (25): 6119
Bài viết được dịch thuật và biên tập bởi ykhoa. org – vui lòng không reup khi chưa được cho phép!
Nguồn: ScienceDaily
Link: https://www.sciencedaily.com/releases/2021/12/211209124228.htm
Tác giả: Roxie Dương
