[Sinh lý thú vị số 44] Bệnh loét dạ dày: Zollinger– Ellison Syndrome

Ông Hùng, người 47 tuổi, sở hữu công việc kinh doanh sơn nhà với anh trai mình. Anh em ông tự hào vì duy trì được tiêu chuẩn cao và sự hài lòng của khách hàng. Trong vài tháng, ông Hùng xuất hiện nhiều triệu chứng, bao gồm khó tiêu, mất cảm giác thèm ăn, đau bụng, tiêu chảy. Một ngày, ông ta nói với anh trai ông rằng ông tiêu chảy dịch trông giống dầu. Đa bụng giảm tạm thời nhờ ăn và uống thuốc antacid không theo toa. Cuối cùng ông ta đi gặp bác sĩ. Ông trải qua nội soi fiberoptic, cho thấy lỗ loét tá tràng. Để xác định nguyên nhân loét, cần xét nghiệm thêm, bao gồm huyết thanh dạ dày, phân tích thành phần dịch vị, kiểm tra kích thích pentagastrin và kích thích secretin.

Một CT scan cho thấy khối u 3-cam ở đầu tụy. Khối u đó được nghĩ là gastrinoma (u tiết gastrin). Trong khi chờ đợi phẫu thuật loại bỏ khối u, ông Hùng được điều trị với thuốc gọi là omeprazole. Hùng trải qua phẫu thuật nội soi ổ bụng, khối u được định vị và loại bỏ. Chỗ loét của ông dần phục hồi và triệu chứng cũng dần biến mất.

1, Ông Hùng bị loét, nó gây ra do tiêu hóa niêm mạc đường tiêu hóa bởi H+ và pepsin. Cơ chế tiết H+ bởi tế bào thành dạ dày là gì? Nhân tố chính cho điều hòa sự tiết H+?

Nhân tố gây ra loét bao gồm tăng tiết H+ bởi tế bào thành dạ dày, nhiễm helicobacter pylori, sử dụng thuốc kháng viêm non-steroid (NSAIDs) như aspirin, hút thuốc. Nhân tố phổ biến trong mỗi nguyên nhân là tiêu hóa của niêm mạc dạ dày bởi H+ => không acid, không loét. Như đặc trưng đó, sự loét của ông Hùng được định vị ở bóng tá tràng. Quá nhiều H+ phân phối từ dạ dày đến đoạn trên của tá tràng, quá nhiều dung tích cân bằng của tụy và sự tiết của ruột non => tiêu hóa phần niêm mạc tá tràng của ông.

Sự tiết của H+: Màng apical của tế bào, tiếp giáp với lòng dạ dày chứa bơm H+-K+ ATPase. Màng basolateral tiếp giáp với máu, chứa bơm Na+-K+ ATPase và Cl-HCO3- trao đổi. Bên trong tế bào thành, CO2 và H2O liên kết hình thành H2CO3 -> H+ + HCO3-. H+ được tiết vào trong lòng dạ dày qua bơm H+-K+ ATPase, làm acid hóa các thành phần trng dạ dày, giúp tiêu hóa protein từ bữa ăn; một pH dịch vị acid đòi hỏi chuyển enzyme pepsinogen bất hoạt thành dạng pepsin hoạt hóa. Sự trao đổi HCO3- và Cl- qua màng basolateral, thật vậy Cl- hấp thu vào trong máu tĩnh mạch dạ dày. Cuối cùng, HO3- đó được tiết vào trong lòng của ruột non (qua sự tiết của tụy), nơi nó cân bằng với acid của chyme phân phối từ dạ dày.

Nhân tố chính kích thích tiết H+ bởi tế bào thành là hệ phó giao cảm (dây X), gastrin, histamine. (1) Sợi hậu hạch phó giao cảm (dây X) kích thích tiết H+ cả trực tiếp và gián tiếp. Tế bào thành trực tiếp chịu sự chi phối của sợi hậu hạch – giải phóng Ach, hoạt hóa thụ thể M3 và kích thích tiết H+. Tế bào G (tiết gastrin) cũng chịu sự chi phối của hệ phó giao cảm. Neuron hậu hạch giải phóng bombesin hay gastrin-releasing peptide => gián tiếp kích thích tiết H+ bởi tăng tiết gastrin. (2) Tế bào G ở hang vị dạ dày giải phóng gastrin vào trong tuần hoàn => kích thích tiết H+ bởi tế bào thành qua thụ thể CCKB (cholecytokinin – B). (3) Cuối cùng, histamine được giải phóng từ tế bào enterochromaffin-like cells định vị gần tế bào thành. Histamine khuếch tán đến tế bào thành và hoạt hóa thụ thể H2, kích thích tiết H+.

Ngoài các nhân tố kích thích đó, somatostatin giải phóng từ tế bào D của đường tiêu hóa, ức chế tiết H+ theo 3 con đường: (1) Somatostatin trực tiếp ức chế tiết H+ bởi tế bào thành qua protein Gi. (2) Somatostatin ức chế giải phóng gastrin từ tế bào G => giảm tác động kích thích của gastrin. (3) Cuối cùng somatotatin ức chế giải phóng histamine từ tế bào ECL, giảm tác động kích thích của histamine. Prostaglandin còn ức chế tiết H+ qua protein Gi.

2, Bác sĩ chẩn đoán Ông Hùng với hội chứng Zollinger-Ellison, hay gastrioma (u tiết gastrin). Ông Hùng có hai kết quả xét nghiệm quan trọng cho chẩn đoán đó: (1) Tăng nồng độ gastrin huyết thanh và (2) mức độ tiết H+ dịch vị cao. Hội chứng Zollinger-Ellison tăng tiết H+ dịch vị như thế nào?

Trong hội chứng Zollinger-Ellison hay gastrioma (khối u thường ở tụy), lượng lớn gastrin được tiết vào trong tuần hoàn. Gastrin di chuyển đến mô đích của nó, tế bào thành của dạ dày => kích thích tiết ra H+ và gây phì đại niêm mạc dạ dày. Ông Hùng có nồng độ cao gastrin trong tuần hoàn, hậu quả dạ dày ông tiết ra lượng cao H+.

Sự tiết gastrin sinh lý bởi tế bào G hang vị có thể so với sự tiết gastrin không sinh lý từ gastrioma. Sự tiết sinh lý của gastrin => sự tiết sinh lý H+ được điều hòa ngược âm tính. Hay nói cách khác, khi dạ dày chứa acid đáng kể, pH dịch vị thấp trực tiếp ức chế tiết thêm gastrin. Với gastrioma, tình huống này khác. Sự tiết gastrin bởi khối u này không điều hòa ngược âm tính, do đó, thậm chí khi dạ dày chứa nhiều acid, gastrin vẫn tiết.

3, Tại sao Ông Hùng bị loét tá tràng?

Hùng bị loét tá tràng vì H+ đến từ dạ dày xuống ruột non lớn hơn lượng có thể được đệm. Bình thường, niêm mạc tá tràng được bảo vệ khỏi acid dạ dày bởi sự tiết HCO3- cân bằng từ tụy, gan và ruột non. Trong trường hợp của ông Hùng, sự tiết gastrin không kiểm soát => sự tiết H+ không kiểm soát (quá nhiều H+ hơn lượng có thể đệm). => Lượng acid chứa trng tá tràng tiêu hóa phần niêm mạc tá tràng.

4, Trong trường hợp ông Hùng, pentagastrin – giống với gastrin, không kích thích tiết H+ dịch vị. Sự tìm thấy đó liên quan đến chẩn đoán hội chứng zollinger-ellison như thế nào? Người khỏe mạnh đáp ứng với kiểm tra kích thích pentagastrin như thế nào?

Trong kiểm tra kích thích pentagastrin, một chất giống gastrin được truyền trong khi sự tiết của dạ dày được theo dõi. (Thành phần dịch vị là mẫu qua ống nasogastric). Ở người khỏe mạnh, gastrin analogue hoạt động giống với gastrin nội sinh: nó kích thích tiết H+ bởi tế bào thành. Ở ông Hùng, gastrin analogue không tác động gì – khối u tiết quá nhiều gastrin => kích thích tiết H+ đến lượng cực đại. Lượng nhỏ gastrin thêm vào cũng không làm kích thích tiết thêm H+.

5, Trong kiểm tra kích thích secretin, nồng độ gastrin huyết thanh tăng từ mức cơ bản 800 pg/mL lên 1100 pg/mL. Ở người khỏe mạnh, kiểm tra kích thích secretin không gây ra thay đổi hoặc giảm. Cơ chế giải thích đáp ứng của ông Hùng với secretin.

Kiểm tra quan trọng trong chẩn đoán hội chứng Zollinger-Ellison. Lý do thì chưa hiểu được, secretin trực tiếp kích thích tiết gastrin bởi tế bào gastrioma, nhưng không kích thích tế bào G hang vị. Do đó, khi một người với hội chứng Zollinger-Ellison bị kiểm tra với kích thích secretin, nồng độ gastrin huyết thanh tăng nhiều hơn. Khi một người khỏe mạnh kiểm tra với kích thích secretin => nồng độ gastrin huyết thanh giảm hoặc không đổi.

6, Tại sao ông Hùng tiêu chảy?

Ông bị tiêu chảy bởi vì phần lớn thể tích dịch vị được tiết cùng với H+. Khi thể tích dịch tiết của đường tiêu hóa quá nhiều vượt khả năng hấp thu của ruột non => tiêu chảy.

7, Xuất hiện dầu trong phân của ông Hùng được gây ra bởi chất béo trong phân (steatorrhea). Tại sao ông Hùng bị steatorrhea?

Hùng có mỡ trong phân (steatorrhea) bởi vì ông không hấp thu đầy đủ lipid từ bữa ăn. Để hiểu steatorrhea xuất hiện như thế nào, nó thì hữu ích để ta nhắc lại các bước liên quan đến tiêu hóa và hấp thu chất béo bình thường. Lipid ăn vào được tiêu hóa bởi 3 enzyme tụy: pancreatic lipase tiêu hóa triglycerides; cholesterol ester hydrolase tiêu hóa cholesterol esters; và phospholipase A2 tiêu hóa phospholipids. (1) Sản phẩm tiêu hóa lipid (monoglycerides, acid béo, cholesterol, lysolecithin) được hòa tan trong các hạt micelles ở lòng ruột. Lớp ngoài hơn của micelles bao gồm muối mật, với đặc tính amphipathic (phân tử có vùng ưa nước, có vùng kỵ nước => chất tan được trong cả dầu và nước). Phần ưa nước của muối mật quay về phíanước của lòng ruột. Phần kỵ nước của muối mật quay về trung tâm hạt micelles, với chứa sản phẩm tiêu hóa lipid. Bằng cách đó, lipid ăn vào có thể được hòa tan trong môi trường nước “không thân thiện” ở lòng ruột. (2) Tại màng apical của tế bào ruột, sản phẩm tiêu hóa lipid được giải phóng từ micelles và khuếch tán vào trong tế bào. (3) Bên trong tế bào ruột, lipid được re-esterified, bọc trong các túi gọi là chylomicrons và (4) được vận chuyển vào trong hệ thống mạch bạch huyết. Mỗi bước của quá trình tiêu hóa và hấp thu lipid đều cần thiết, nếu bất kỳ bước nào có vấn đề, sự tiêu hóa của lipid cũng thất bại.

Chúng ta có thể xác định cái bước trong tiêu hóa và hấp thu lipid của ông Hùng bị impaired. Hùng có ba khiếm khuyết chính trong tiêu hóa và hấp thu lipid, tất cả liên quan với pH acid. (1) Enzyme tụy bị bất hoạt khi pH acid. Thật vậy, sự tiêu hóa lipid thành các thành phần hấp thu được bị thất bại. (3) Muối mật là một acid yếu nó ồn tại chính ở dạng không phải ion (HA) hình thành tại pH acid. Ở dạng không ion, muói mật là lipid hòa tan và nó hấp thu quá dễ dàng trong ruột non (trước khi hình thành micelles và sự hấp thu lipid hoàn thành). Bình thường, muối mật được hấp thu ở phần tận cùng ruột non (hồi tràng) qua tuần hoàn gan ruột (sau khi nó hoàn thành công việc hấp thu lipid). (3) Acid phá hủy niêm mạc ruột non => giảm diện tích bề mặt hấp thu lipid. => triglycerides, cholesterol esters, phospholipid không tiêu hóa, không hấp thu.

8, Ông Hùng cảm thấy tốt hơn khi ông ăn, tại sao?

Ông Hùng cảm thấy tốt hơn khi ăn vào bởi vì thức ăn đệm cho H+.

9, Cơ chế hoạt động của omeprazole? Tại sao ông Hùng được điều trị với thuốc đó trong khi chờ đợi phẫu thuật?

Omeprazole ức chế bơm H+-K+ ATPase ở tế bào thành dạ dày. Nhóm thuốc thỉnh thoảng gọi là thuốc ức chế bơm proton. Nhớ lại bơm H+-K+ ATPase tiết H+ từ tế bào thành vào trong lòng dạ dày. Trong khi chờ đợi phẫu thuật loại bỏ gastrinoma, ông Hùng được điều trị với thuốc đó, làm giảm sự tiết H+.

Case được dịch từ sách: Physiology cases and problems
Tham khảo bản dịch của: NGUYỄN THỊ HUỲNH NHƯ – Khoa Y ĐHQG TP.HCM