[Sản khoa cơ bản số 6] Các cơ quan đích của steroid sinh dục – chu kỳ nội mạc tử cung và kinh nguyệt

Mục tiêu bài giảng

Sau khi học xong, sinh viên có khả năng:

1. Phân biệt được hai cơ chế tác động khác nhau của steroid sinh dục: qua gien và không qua gien
2. Trình bày được các tác động của các steroid sinh dục trên nội mạc tử cung
3. Trình bày được các tác động của các steroid sinh dục trên chất nhầy cổ tử cung
4. Trình bày được các tác động của các steroid sinh dục trên cơ trơn tử cung và ống dẫn trứng
5. Giải thích được cơ chế của một số rối loạn kinh nguyệt thường gặp

Steroid sinh dục và các cơ quan đích

Có 3 nhóm steroids sinh dục: nhóm androgen, nhóm estrogen và nhóm progesterone.

Steroids sinh dục là thuật ngữ chung để chỉ các ste-roids có nguồn gốc từ các tuyến sinh dục nam và nữ. Đặc trưng chung của các steroids sinh dục là cấu tạo khung steroid. Nguồn gốc của chúng là choles-terol. Các nhánh bên của cholesterol được cắt bỏ, tạo pregnenolone.
Quá trình sinh tổng hợp các steroids sinh dục chính là quá trình cắt ngắn dần phân tử pregnenolone có 21 carbons để tạo ra các steroids sinh dục có số nguyên tử carbon ít dần. Các phân tử steroids nhóm progesterone có 21 carbons, các phân tử steroidsnhóm androgen có 19 carbons, và các phân tử steroids nhóm estrogen có 18 carbons.

Androgen có nguồn gốc từ các nang noãn chưa lệ thuộc gonadotropin, giữ vai trò quan trọng trong giai đoạn này.

Tế bào vỏ của nang noãn sử dụng pregnenolone làm nguyên liệu để tổng hợp androstenedione qua phân tử trung gian là dehydroepiandrosterone (DHEA).

Các nang noãn tiền hốc và hốc nhỏ là các nang noãn chưa lệ thuộc gonadotropin. DHEA và androstene-dione là các sản phẩm chính của các nang noãn này. Androgen có vai trò chuẩn bị cho nang noãn đi vào các giai đoạn phát triển sau đó.

Tại các nang hốc lớn, tế bào hạt của chúng sử dụng hầu hết lượng androstenedione từ tế bào vỏ để tổng hợp estrogen. Vì thế, chúng chế tiết rất ít androgen.

Estradiol là estrogen quan trọng nhất, có nguồn gốc từ tế bào hạt của noãn nang và từ hoàng thể.

Estrogen có nguồn gốc chủ yếu từ tế bào hạt của các nang noãn đã được chiêu mộ và đang phát triển, và từ tế bào hoàng thể. Estrogen được lưu hành dưới ba dạng chính: estrone (E1), estradiol (E2) và estriol (E3). E1 là sản phẩm trực tiếp của tiến trình thơm hóa androstenedione. E1 có hoạt tính sinh học yếu, được chuyển đổi thuận nghịch thành E2, có hoạt tính estrogen rất mạnh. E2 là estrogen quan trọng nhất trong các estrogen, đảm nhận các chức năng trọng yếu của các cơ quan có nguồn gốc ống Muller. E3 là sản phẩn chuyển hóa của cả E1 và E2, xảy ra tại gan, nhau thai.

Progesterone có nguồn gốc từ tế bào hoàng thể.

Sau phóng noãn, các tế bào tùy hành của noãn nang được hoàng thể hóa, hình thành hoàng thể. Các tế bào hoàng thể tiếp tục sản xuất E2, đồng thời cũng sản xuất progesterone từ pregnenolone. Progesterone cùng với E2 đảm nhận các chức năng trọng yếu của các cơ quan có nguồn gốc ống Muller.

17α-hydroxy progesterone là sản phẩm chuyển hóa từ 17α-hydroxypregnenolone. 17α-hydroxy proges-terone có thể có nguồn gốc hoàng thể, nhưng nó được biết đến như là một progesterone có nguồn gốc thượng thận. Phân tử này là phân tử gốc của các glucocorticoids.

Các cơ quan có nguồn gốc ống Muller là cơ quan đích của các steroids sinh dục.

Được sản xuất từ tuyến sinh dục, các steroids sinh dục sẽ lưu hành trong máu ngoại vi và đến các cơ quan đích.

Cơ quan đích chủ yếu của các steroid sinh dục là tất cả các cơ quan có nguồn gốc ống Muller, không có ngoại trừ, bao gồm: phần trên của âm đạo, tuyến cổ tử cung, nội mạc tử cung, cơ trơn của tử cung và của ống dẫn trứng.

Các cơ quan có nguồn gốc ống Muller chịu ảnh hưởng của cả hai loại steroid sinh dục là estrogen và proges-terone.

Nhiều cơ quan không có nguồn gốc ống Muller cũng chịu tác động của steroid sinh dục.

Tuyến vú là cơ quan không có nguồn gốc ống Muller, nhưng cũng chịu ảnh hưởng của cả hai steroid sinh dục.

Một số cơ quan không có nguồn gốc Muller cũng chịu ảnh hưởng của chỉ một trong hai steroid sinh dục, như một số quá trình chuyển hóa lipid hay car-bohydrate, các nhân xám hạ đồi, xương…

Các steroid sinh dục tác động trên cơ quan đích của chúng thông qua các thụ thể nằm trong nhân hay ở màng tế bào.

Các tế bào tại cơ quan đích tiếp nhận hormone thông qua các thụ thể. Một cách tổng quát, các thụ thể này có tính chuyên biệt cao cho mỗi loại steroid sinh dục.

Tác động của non-genomic và genomic

Steroids sinh dục có hai kiểu tác động: (1) tác động không qua gene, và (2) tác động qua gene.

Có hai loại thụ thể với steroid sinh dục: một loại hiện diện trên bề mặt màng tế bào và một loại khác ở trong nhân tế bào. Tùy theo vị trí mà steroid sinh dục đến gắn với thụ thể là thụ thể màng hay thụ thể nhân, mà các steroid sinh dục sẽ có hai kiểu tác động khác nhau trên cơ quan đích.

Nếu steroid sinh dục gắn với thụ thể màng tế bào, chúng sẽ có các tác động qua không qua gene (non-ge-
nomic). Nếu steroid sinh dục gắn với thụ thể nhân, chúng sẽ có các tác động qua gene (genomic).

Kết quả của tác động không qua gien là một dòng thác phản ứng dây chuyền của nhiều phân tử trọng yếu.

Tác động không qua gien của steroids sinh dục có thể thấy trên các cơ quan đích có nguồn gốc Muller lẫn các cơ quan đích không có nguồn gốc Muller.

Trong kiểu tác động không qua gien, hormone gắn vào thụ thể không chuyên biệt trên màng bào tương. Hàng loạt các phản ứng dây chuyền được kích hoạt ngay tức khắc sau khi hormone tiếp xúc với thụ thể.

Đặc điểm của kiểu tác động không qua gene này là không chuyên biệt, có thể đảo ngược, nhanh chóng, lệ thuộc liều.

Tiếp xúc của hormone với thụ thể màng kích hoạt tức thời các dòng thác tín hiệu thứ cấp của các phân tử trọng yếu như ion Ca++, PI3K/Akt, PKC hay cAMP.

Các dòng thác tín hiệu thứ cấp sẽ tạo ra các động không qua gene của hormone như co cơ hay phóng thích các chất dẫn truyền đã được tích lũy trước đó trong tế bào.

Tác động không qua gene lệ thuộc mạnh vào nồng độ của hormone hay chất tương tự, và thường đòi hỏi các nồng độ tương đối cao của hormone

Tuy không trực tiếp tham gia vào tiến trình biểu hiện gene, nhưng các dòng thác tín hiệu thứ cấp vẫn có thể tạo ảnh hưởng đến tiến trình điều hòa biểu hiện gene.

Kết quả của tác động qua gene là sự kích hoạt gene và dẫn đến kết quả là quá trình sinh tổng hợp protein.

Tác động qua gien của steroids buồng trứng được thấy chủ yếu trên các cơ quan đích có nguồn gốc ống Muller.

Trong nhân tế bào, các thụ thể chuyên biệt của ste-roids sinh dục tế bào tồn tại ở trạng thái bất hoạt mặc định.

Trạng thái bất hoạt này được duy trì bằng các Heat-Shock Protein (HSP) gắn vào thụ thể.

Trong kiểu tác động qua gien, thoạt tiên các steroids sinh dục được gắn với các thụ thể chuyên biệt của chúng trong nhân. Sự gắn kết này loại bỏ HSP, giải phóng thụ thể khỏi ức chế mặc định.

Phức bộ hormone-thụ thể sau đó sẽ được gắn vào DNA ở các vị trí cần chuyển mã RNA.

Phức bộ hormone-thụ thể không đơn độc gắn vào DNA. Một yếu tố đồng kích hoạt (coactivator) hoặc đồng ức chế (corepressor) cũng đến gắn vào phức bộ hormone-thụ thể.

Phức bộ “hormone-coactivator” sẽ mở các gene tương ứng cho chuyển mã RNA.

Phức bộ “hormone-thụ thể-corepressor” sẽ không mở được các gene tương ứng cho chuyển mã RNA.

Tác động qua gien chỉ đòi hỏi sự hiện diện với nồng độ sinh lý, ở mức picomol, của hormone trong huyết tương. Do kết quả của tác động là là sự sinh tổng hợp protein, nên đặc điểm của kiểu tác động này là chậm.

Nội mạc tử cung

Tại nội mạc tử cung, steroid sinh dục tác động chủ yếu bằng cơ chế qua gene, thúc đẩy các hoạt động phân bào hay phân tiết tại các tuyến.

Nội mạc tử cung là cơ quan đích quan trọng nhất của các steroid sinh dục. Cấu trúc mô học của nội mạc tử cung thay đổi có tính chu kỳ, lệ thuộc chặt chẽ vào các biến đổi có tính chu kỳ của steroids sinh dục, và do đó phản ánh trung thực hoạt động chế tiết steroids của buồng trứng.

Tác động trên nội mạc tử cung của steroids sinh dục là các hoạt động phân bào và chế tiết tại các tuyến nội mạc tử cung. Đó là các tác động qua gene.

Tuyến nội mạc tử cung phát triển từ các tế bào nền dự trữ. Các tế bào nền chỉ có thụ thể với estrogen.

Nội mạc tử cung là mô luôn được tạo mới sau mỗi lần bị phá hủy, nhờ có các tế bào nền dự trữ trong lớp căn bản. Các tế bào nền dự trữ của nội mạc tử cung được trang bị các thụ thể với estrogen (ER).

Ở thời điểm người phụ nữ đang hành kinh, chỉ còn có khoảng 10 nang noãn thứ cấp, hiện diện trên buồng trứng. Chúng chế tiết một lượng ít ỏi estro-gen.

Lượng estrogen ít ỏi này đủ để gây tác động qua gene, thúc đẩy phát triển các tế bào nền dự trữ của nội mạc tử cung, làm chúng trở thành tế bào nội mạc tử cung hoạt động .

Các tế bào nền dự trữ của nội mạc tử cung có rất ít thụ thể với progesterone (PR). Không có PR, tại tế bào nền, progesterone không thể gây ra tác động qua gene trên các tế bào dự trữ này của nội mạc tử cung.

Tuyến phát triển có ER và PR.

Nồng độ của estrogen tăng dần trong quá trình phát triển noãn nang, làm tế bào tuyến nội mạc phân chia. Cũng dưới tác dụng qua gene của estrogen, các mạch máu của nội mạc tử cung cũng phát triển dần, dài ra và thẳng.

Tuyến nội mạc tử cung phát triển sẽ tự tổng hợp các ER, giúp tuyến phát triển hơn nữa dưới estrogen. Đồng thời với việc tổng hợp các ER, tế bào nội mạc tử cung tổng hợp các thụ thể PR. Số lượng noãn nang phát triển giảm dần trong quá trình chọn lọc noãn nang. Tuy nhiên, sự kiện này không ảnh hưởng đến sự phát triển của tuyến nội mạc tử cung lệ thuộc estrogen, do nang noãn được chọn lọc có một khối lượng lớn tế bào hạt, đảm bảo chế tiết một lượng lớn estrogen. Estrogen vẫn tăng nhanh đều trong giai đoạn chọn lọc noãn nang của chu kỳ buồng trứng.

Đến giữa chu kỳ kinh nguyệt, khi trên buồng trứng đã chọn lọc được một nang de Graaf, nồng độ es-trogen đã lên cao đến cực điểm. Lúc này, các tuyến nội mạc tử cung đã phát triển đến mức tối đa, nội mạc dầy lên rõ rệt, chứa đầy các ống tuyến thẳng, dài được trang bị các ER và các PR, với một hệ thống các mạch máu tùy hành phong phú.

Progesterone phân tiết tuyến nội mạc tử cung đã phát triển, sẵn sàng tiếp nhận noãn đã thụ tinh đến để làm tổ.

Hiện tượng phóng noãn dẫn đến thành lập hoàng thể. Hoàng thể chế tiết progesterone. Progesterone sẽ tác động trên các tuyến nội mạc, lúc này đã sẵn sàng để tiếp nhận progesterone.

Dưới tác động của progesterone, các tuyến nội mạc đã phát triển trước đó sẽ ngưng phân chia và phát triển. Chúng bắt đầu chuyển sang hoạt động chế tiết, tích lũy glycogen, với các mạch máu trở thành xoắn ốc, cung cấp máu tối đa cho nội mạc. Mô đệm nội mạc trở nên phù nề và sẵn sàng tiếp nhận noãn đã thụ tinh đến làm tổ.

Như vậy, progesterone là hormone của “sự hoài thai”.

Trên nội mạc tử cung, estrogen và progesterone có tác dụng hiệp đồng.

Do PR chỉ được tổng hợp bởi estrogen, nên proges-terone chỉ tác động được lên một nội mạc đã được chuẩn bị trước với estrogen. Progesterone không thể tác động lên một nội mạc không được chuẩn bị trước với estrogen.

Trên nội mạc tử cung, estrogen và progesterone có vai trò nối tiếp và có tác dụng hiệp đồng.

Hành kinh là kết quả của sự sụt giảm đột ngột của nồng độ của cả hai steroid sinh dục lưu hành, gây sụp đổ hoàn toàn nội mạc tử cung.

Vào cuối chu kỳ buồng trứng, hoàng thể bị thoái triển do không còn LH. Sự thoái triển này dẫn đến việc sụt giảm đột ngột nồng độ của cả hai steroid sinh dục lưu hành. Nội mạc tử cung không còn nhận được hormone, sẽ bị hoại tử, bong tróc và sụp đổ hoàn toàn, một cách nhanh chóng, gây ra hiện tượng hành kinh.

Như vậy, hành kinh bình thường đòi hỏi đồng thời hai điều kiện về nội tiết quan trọng là:

1. Nội mạc tử cung phải tiếp nhận tuần tự cả hai loại steroid sinh dục
2. Cả hai steroid sinh dục này phải chấm dứt hoạt động cùng lúc

Sự biến đổi về mô học của nội mạc tử cung có tính chu kỳ, lệ thuộc vào sự biến động có tính chu kỳ của các steroid sinh dục và phản ánh trung thực sự biến động của nồng độ steroid sinh dục lưu hành.

Như vậy, sự biến đổi về mô học của nội mạc thể hiện một cách trung thực các thay đổi về sản xuất steroid sinh dục trong chu kỳ buồng trứng. Khảo sát đặc tính của chu kỳ kinh có thể cung cấp các ý niệm quan trọng về hoạt động của buồng trứng.

Các biến động bất thường của steroid sinh dục ảnh hưởng đến điều hòa gene của nội mạc tử cung.

Trên nội mạc tử cung, estrogen và progesterone có tác dụng hiệp đồng. Sự hiện diện ở các nồng độ sinh lý và đúng lúc của từng hormone là điều kiện quan trọng để có được một biểu hiện gene bình thường, thiết lập một nội mạc tử cung sinh lý, sẵn sàng cho sự làm tổ của phôi.

Lệch lạc trong hiệp đồng giữa estrogen và progester-one sẽ ảnh hưởng đến chức năng “hoài thai” của nội mạc tử cung. Những điều kiện “phơi bày với steroid” bất thường sẽ làm thay đổi biểu hiện gene trên nội mạc tử cung.

Các bất thường trong phơi bày nội mạc tử cung với các steroids có thể dẫn đến các tác động qua gene hay không qua gene không mong muốn.

Sự xuất hiện không đúng thời điểm của progesterone ảnh hưởng bất lợi trên khả năng mang thai là một ví dụ về bất thường do tác động qua gene của lệch lạc trong hiệp đồng. Sự có mặt quá sớm của progester-one, ngay trong giai đoạn phát triển noãn nang gây phân tiết hóa sớm nội mạc tử cung, làm đặc điểm mô học của nội mạc bị lệch pha so với thời điểm làm tổ của trứng thụ tinh, dẫn đến hệ quả là trứng thụ tinh không thể làm tổ được trên nội mạc tử cung đã bị lệch pha này.

Nồng độ estrogen “siêu sinh lý” hệ quả của điều trị “kích thích buồng trứng” ảnh hưởng đến khả năng có thai là một ví dụ về bất thường do tác động không qua gene của steroids sinh dục. Kích thích buồng trứng dẫn đến sự hiện diện của rất nhiều nang de Graaf, tạo một nồng độ “siêu sinh lý” của estrogen. Nồng độ quá cao của estrogen dẫn đến các thay đổi trong điều hòa các gene chi phối nội mạc (bằng con đường MAPK), làm cho nhiều gene bị điều hòa lên hay điều hòa xuống bất thường. Tình trạng này ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng tiếp nhận progesterone của nội mạc và sự làm tổ của trứng đã thụ tinh.

Chất nhầy cổ tử cung

Trên tuyến cổ tử cung, estrogen tạo ra một chất nhầy thuận lợi cho sự xâm nhập của tinh trùng.

Tương tự như các cơ quan nguồn gốc ống Muller khác, biểu mô tuyến của kênh cổ tử cung chịu tác động qua gene của cả hai loại steroid sinh dục.

Trong giai đoạn phát triển nang noãn, dưới tác dụng của estrogen, tuyến cổ tử cung chế tiết ra chất nhầy cổ tử cung. Nồng độ estrogen càng cao thì sự chế tiết chất nhầy càng nhiều. Vào giữa chu kỳ, nồng độ estrogen huyết tương rất cao do hoạt động của nang de Graaf làm cho chất nhầy cổ tử cung đạt mức tối đa. Chất nhầy trở nên trong, loãng, nhiều và dai, với cấu trúc lỏng lẽo, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho sự xâm nhập lên trên của tinh trùng.

Trên tuyến cổ tử cung, progesterone làm đông đặc chất nhầy cổ tử cung, ngăn tinh trùng và vi khuẩn xâm nhập.

Sau khi phóng noãn, progesterone từ hoàng thể sẽ tạo ra một tác động đối kháng với estrogen trên chất nhầy cổ tử cung. Dưới tác động của progesterone, chất nhầy cổ tử cung trở nên đặc, đục, bở và ít. Tinh trùng và phần lớn các vi sinh khác sẽ không thể xâm nhập lên đường sinh dục trên qua ngả cổ tử cung. Đường sinh dục trên đã được bảo vệ cẩn mật sau khi đã có sự xâm nhập của tinh trùng.

Cơ trơn tử cung và cơ trơn vòi fallope

Tác động của steroid sinh dục trên cơ trơn của các cơ quan có nguồn gốc ống Muller là tác động không qua gene.

Estrogen và progesterone đều có thể có tác động trên cơ trơn của tử cung và của ống dẫn trứng.

Đây là một tác động không qua gene. Hormone gắn kết với thụ thể ở màng bào tương và khởi phát một dòng thác phản ứng liên quan đến Ca++, dẫn đến hiện tượng co thắt cơ trơn hay thư giãn cơ trơn xảy ra tức thời ngay sau đó.

Trên cơ trơn ống dẫn trứng, estrogen làm tăng co thắt các cơ trơn, vận chuyển hợp tử đi về phía buồng tử cung.

Quanh và ngay sau phóng noãn, nồng độ estrogen rất cao. Nồng độ cao này làm các cơ trơn của ống dẫn trứng co thắt và tạo nên các nhu động vận chuyển trứng đã thụ tinh từ đoạn xa của ống dẫn trứng đi về phía tử cung. Cũng do tác động co thắt của các cơ vòng tại vị trí lỗ cắm của ống dẫn trứng vào buồng tử cung mà lối vào của tử cung từ phía ống dẫn trứng bị đóng lại, ngăn cản trứng đã thụ tinh vào buồng tử cung sớm, khi nội mạc tử cung chưa được chuẩn bị đúng mức với progesterone.

Progesterone có tác dụng đối kháng với estrogen, mở rộng lối vào buồng tử cung và làm tử cung ngưng co thắt.

Vào ngày thứ năm sau phóng noãn, nồng độ proges-terone đã đủ cao để chuẩn bị cho sự làm tổ của trứng thụ tinh. Nồng độ cao progesterone làm ngưng các hoạt động co thắt cơ trơn, kể cả cơ vòng án ngữ lối vào buồng tử cung. Hợp tử dễ dàng lọt vào buồng tử cung và tiến hành tiến trình làm tổ. Cơ tử cung lúc này cũng đang ở trạng thái thư giãn dưới tác dụng của progesterone.

Như vậy, trên cơ trơn của tử cung và của ống dẫn trứng, estrogen và progesterone có tác dụng đối kháng với nhau.

Các cơ quan đích khác

Tuyến vú là cơ quan không có nguồn gốc ống Muller nhưng chịu tác động của cả hai steroids sinh dục.

Hiện diện của ER và PR trên các thành phần ống và tuyến của tuyến vú cho thấy cả estrogen lẫn pro-gesterone đều tác động lên tuyến vú bằng cơ chế qua gene.

Trên các cơ quan không có nguồn gốc ống Muller khác, steroids sinh dục tác động bằng cơ chế không qua gene.

Nhiều cơ quan không có nguồn gốc ống Muller bị chi phối bởi steroids sinh dục như sự tạo xương, chuyển hóa lipid, nhân xám hạ đồi… Chúng thường chỉ chịu ảnh hưởng của một trong hai steroids sinh dục.

Hầu hết các tác động này là tác động không qua gene, và thường xảy ra một cách tức thời.

Có thể lấy ví dụ như trong trường hợp của phản hồi của progesterone trên khống chế các xung GnRH hạ đồi. Trong pha hoàng thể, nồng độ cao progesterone tác động trên hạ đồi, gây tác động không qua gene, giảm xung LH.

Đáp ứng giảm nhịp độ các xung GnRH dẫn đến giảm chế tiết LH từ tuyến yên là ngay tức khắc.

Tài liệu đọc thêm

Obstetrics and gynecology 7th edition. Tác giả Beck-mann. Hợp tác xuất bản với ACOG. Nhà xuất bản Wolters Kluwer Health 2014.

Tài liệu tham khảo chính

1. Yen & Jaffe’s reproductive endocrinology, 6th edition. Tác giả Jerome F. Strauss III và Robert L. Barbieri. Nhà xuất bản Saunders Elsevier 2010..

2. Âu Nhựt Luân, Đỗ Thị Ngọc Mỹ (2018). Bài giảng TBL sản khoa Y4. Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

Xem tất cả các bài TBL Sản khoa tại: https://ykhoa.org/category/khoa-hoc/khoa-hoc-lam-sang/tbl-san/